Идиосинкразические реакции и реакции гиперчувствительности

Идиосинкразические реакции и реакции гиперчувствительности являются прототипическими побочными реакциями на лекарственные средства типа B: они встречаются редко, в значительной степени непредсказуемы исходя из обычной фармакологии препарата и зависят от факторов, специфичных для организма пациента. Реакции гиперчувствительности обусловлены иммунным распознаванием препарата или его метаболитов, тогда как идиосинкразические реакции представляют собой индивидуальные, часто генетически или метаболически обусловленные ответы, механизмы которых могут быть как иммуноопосредованными, так и неиммунными.

Definition

Реакция гиперчувствительности на лекарственное средство — это побочная реакция на лекарственное средство, опосредованная специфическим иммунным ответом (аллергическим), направленным против препарата или его метаболитов, тогда как идиосинкразическая реакция на лекарственное средство — это непредсказуемый, индивидуальный неблагоприятный ответ, не объясняемый известной фармакологией препарата и не обязательно иммуноопосредованный, часто отражающий метаболические или генетические особенности организма пациента.

Scope

Данная статья разграничивает идиосинкразию и гиперчувствительность, описывает основные иммунологические механизмы лекарственной аллергии (включая типы по Геллу-Кумбсу, роль реактивных метаболитов и генетической предрасположенности), а также рассматривает спектр тяжелых кожных реакций в качестве иллюстративного примера. Это концептуальный и механистический обзор в рамках основ побочных реакций на лекарственные средства; он не является руководством по диагностике или лечению, а клинические синдромы описываются только для ориентации.

Core questions

• Чем идиосинкразические реакции отличаются от реакций гиперчувствительности?
• Какие иммунологические механизмы лежат в основе гиперчувствительности к лекарственным средствам?
• Какую роль играют реактивные метаболиты и генетическая предрасположенность в идиосинкразических реакциях?
• Почему эти реакции трудно предсказать и выявить до выхода на рынок?

Key concepts

• Реакция гиперчувствительности на лекарственное средство (аллергическая)
• Идиосинкразическая реакция (зависимая от организма пациента)
• Типы иммунных реакций по Геллу-Кумбсу (I-IV)
• Понятия гаптена и прогаптена
• Реактивные метаболиты
• Генетическая предрасположенность (вариации HLA и ферментов)
• Тяжелые кожные побочные реакции
• Концепции опасности и фармакологического взаимодействия

Mechanisms

Реакции гиперчувствительности требуют, чтобы иммунная система распознала структуру, полученную из лекарственного средства. Поскольку большинство лекарственных средств слишком малы, чтобы быть иммуногенными сами по себе, они обычно действуют как гаптены или прогаптены, ковалентно связываясь с белками организма (часто через реактивные метаболиты) для образования иммуногенного комплекса; возникающие реакции охватывают классические категории Гелла-Кумбса от немедленных IgE-опосредованных реакций до отсроченных T-клеточно-опосредованных реакций. Идиосинкразические реакции частично совпадают с этим, но акцентируют внимание на идиосинкразии организма: вариации в ферментах, метаболизирующих лекарства, могут смещать баланс в сторону реактивных метаболитов, а специфические аллели HLA могут предрасполагать к определенным иммуноопосредованным реакциям, поэтому некоторые тяжелые реакции группируются в генетически определенных подгруппах. Было предложено несколько механистических идей — гаптеновая модель, гипотеза опасности и прямое фармакологическое взаимодействие лекарств с иммунными рецепторами — для объяснения того, как запускаются эти редкие реакции (Uetrecht, 2007).

Clinical relevance

Признание того, что некоторые побочные реакции на лекарственные средства являются иммуноопосредованными или идиосинкразическими, а не дозозависимыми, помогает понять, почему они непредсказуемы и почему для их изучения используются фармакогенетические и фармаконадзорные подходы. Упомянутые здесь синдромы описываются только для концептуальной ориентации; данная статья не содержит критериев для диагностики лекарственной аллергии, советов по тестированию или инструкций по ведению предполагаемой реакции, что требует специализированной клинической оценки.

Epidemiology

Идиосинкразические реакции и реакции гиперчувствительности по отдельности встречаются редко, но в совокупности важны, поскольку они чрезмерно представлены среди тяжелых и фатальных побочных реакций на лекарственные средства. Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, редки, но характеризуются высокой заболеваемостью и смертностью и тесно связаны с приемом лекарств (Roujeau & Stern, 1994). Поскольку они нечасты и зависят от организма пациента, многие из них не выявляются в дорегистрационных испытаниях и проявляются только в ходе пострегистрационного надзора.

History

Иммунологическая основа лекарственной аллергии опиралась на классификацию гиперчувствительности Гелла и Кумбса и на химию гаптенов, в то время как более поздние работы подчеркивали роль реактивных метаболитов и генетики хозяина в идиосинкразических реакциях. Ружо и Стерн (Roujeau & Stern, 1994) охарактеризовали спектр тяжелых кожных реакций, Утрехт (Uetrecht, 2007) рассмотрел конкурирующие механистические гипотезы идиосинкразических реакций, а международный консенсус унифицировал терминологию и классификацию лекарственной аллергии (Demoly et al., 2014).

Debates

Как механистически запускаются идиосинкразические реакции?

Конкурирующие модели — гипотеза гаптена/реактивного метаболита, гипотеза опасности и прямое фармакологическое взаимодействие лекарств с иммунными рецепторами — каждая объясняет часть данных, и ни один механизм не объясняет все идиосинкразические реакции, оставляя их патогенез активным вопросом для исследований.

Где проходит граница между идиосинкразией и иммунной гиперчувствительностью?

Многие идиосинкразические реакции оказываются иммуноопосредованными, в то время как другие нет, и перекрывающаяся терминология побудила к усилиям по достижению консенсуса для стандартизации определения аллергической и неаллергической гиперчувствительности и идиосинкразии.

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

Является ли лекарственная аллергия тем же самым, что и идиосинкразическая реакция?

Не совсем. Лекарственная аллергия — это реакция гиперчувствительности, опосредованная специфическим иммунным ответом на лекарственное средство. Идиосинкразическая реакция — это любая непредсказуемая, зависящая от организма пациента реакция, не объясняемая обычной фармакологией; она может быть иммуноопосредованной (и, следовательно, также реакцией гиперчувствительности) или неиммунной.

Почему эти реакции обычно не выявляются в клинических испытаниях?

Поскольку они редки и зависят от индивидуальных факторов организма пациента, таких как генетика и метаболизм, они могут не проявляться в относительно небольших популяциях дорегистрационных испытаний и часто выявляются только в ходе пострегистрационного фармаконадзора.