Гиперчувствительность и аллергические реакции на лекарства

Реакции гиперчувствительности на лекарства — это иммуноопосредованные побочные реакции, которые варьируются от крапивницы и анафилаксии до тяжелых отсроченных кожных реакций. Они являются основной подгруппой реакций типа B (необычные), непредсказуемы на основе основной фармакологии препарата и классически организуются по иммунным механизмам Гелла и Кумбса. Некоторые из них теперь связаны со специфическими генетическими маркерами, что объединяет иммунологию и фармакогеномику.

Definition

Реакции гиперчувствительности на лекарства — это побочные реакции на лекарства, которые возникают в результате специфического иммунологического ответа на лекарство или его метаболиты, клинически напоминающие аллергию и включающие как немедленные IgE-опосредованные, так и отсроченные T-клеточно-опосредованные механизмы.

Scope

Тема охватывает иммунологическую классификацию лекарственной гиперчувствительности, различие между немедленными (IgE-опосредованными) и отсроченными (T-клеточно-опосредованными) реакциями, спектр тяжелых кожных побочных реакций и генетические ассоциации, предрасполагающие к специфическим реакциям. Это справочная и образовательная статья, описывающая механизмы и распознавание, а не руководство по диагностике или лечению.

Core questions

• Чем отличаются немедленные и отсроченные реакции гиперчувствительности по механизму и времени возникновения?
• Как классифицирует эти реакции концепция Гелла и Кумбса?
• Что такое тяжелые кожные побочные реакции и почему они опасны?
• Как генетические маркеры, такие как аллели HLA, предрасполагают к специфическим лекарственным гиперчувствительностям?

Key concepts

• Немедленные (тип I, IgE-опосредованные) реакции
• Отсроченные (тип IV, T-клеточно-опосредованные) реакции
• Классификация Гелла и Кумбса
• Концепции гаптена и прогаптена
• Концепция p-i (фармакологическое взаимодействие с иммунными рецепторами)
• Тяжелые кожные побочные реакции (SJS/TEN, DRESS)
• HLA-ассоциированная гиперчувствительность
• Анафилаксия

Mechanisms

Реакции гиперчувствительности на лекарства классифицируются по иммунному механизму. В схеме Гелла и Кумбса немедленные реакции обычно относятся к типу I, опосредованы специфическими для лекарства IgE, которые вызывают дегрануляцию тучных клеток и могут привести к крапивнице или анафилаксии в течение минут или часов; отсроченные реакции преимущественно относятся к типу IV, опосредованы T-клетками и вызывают макулопапулезные высыпания или тяжелые кожные синдромы (Pichler, 2007). Лекарства могут взаимодействовать с иммунной системой как гаптены, связывающиеся с белками, или, как предполагает концепция p-i, путем прямого и нековалентного взаимодействия с иммунными рецепторами. Поскольку эти реакции отражают специфическое иммунное распознавание, а не усиленную фармакологию, они выходят за рамки дозозависимой, предсказуемой категории (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Распознавание характера и времени возникновения предполагаемой реакции гиперчувствительности помогает отличить доброкачественные высыпания от жизнеугрожающих синдромов, а генетический скрининг может выявить лиц с высоким риском до воздействия — скрининг HLA-B*57:01 значительно снижает гиперчувствительность к абакавиру (Mallal et al., 2008). Эта статья описывает механизмы и маркеры риска в качестве справочной информации и не содержит инструкций по диагностике или лечению.

Epidemiology

Реакции гиперчувствительности составляют значительную долю иммуноопосредованных побочных реакций на лекарства; тяжелые кожные синдромы редки, но характеризуются высокой заболеваемостью и смертностью. Сила ассоциаций HLA варьируется в зависимости от препарата и этнической принадлежности, поэтому некоторые рекомендации по скринингу специфичны для популяции (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

Классификация лекарственной гиперчувствительности основывается на иммунологических исследованиях, развивающих концепцию Гелла и Кумбса (Pichler, 2007). Генетическое прогнозирование подтверждается рандомизированными данными для HLA-B*57:01 и абакавира (Mallal et al., 2008), что лежит в основе рекомендаций по фармакогеномному скринингу для этого препарата.

History

Схема Гелла и Кумбса, введенная в 1960-х годах, дала иммунологии ее устойчивую четырехтипную классификацию гиперчувствительности, которая была адаптирована к лекарственным реакциям. Пихлер позже уточнил категорию отсроченных (тип IV) реакций, разделив ее на подтипы по эффекторным клеткам и цитокиновому профилю, и сформулировал концепцию p-i (Pichler, 2007). Исследование PREDICT-1 2008 года продемонстрировало, что проспективный скрининг HLA-B*57:01 может предотвратить гиперчувствительность к абакавиру, что стало важной вехой для иммуногенетического прогнозирования (Mallal et al., 2008).

Debates

Распознаются ли лекарства только как связанные с белками гаптены, или они могут напрямую взаимодействовать с иммунными рецепторами?

Классическая модель гаптена утверждает, что малые лекарства должны связываться с белками, чтобы стать иммуногенными, но концепция p-i предполагает, что некоторые лекарства взаимодействуют напрямую и обратимо с T-клеточными или HLA-рецепторами; оба механизма, по-видимому, действуют в зависимости от препарата.

Key figures

• Werner J. Pichler
• Philip G. H. Gell
• Robin R. A. Coombs
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• pichler-2007
• mallal-2008

Frequently asked questions

Является ли любая лекарственная сыпь аллергической реакцией?

Нет. Многие сыпи, связанные с лекарствами, не являются иммунологически опосредованными, а некоторые реакции, похожие на гиперчувствительность, возникают без классического аллергического механизма. Истинная лекарственная гиперчувствительность требует специфического иммунного ответа, поэтому для характеристики реакции используются ее характер, время возникновения и иногда тестирование.

В чем разница между немедленной и отсроченной гиперчувствительностью?

Немедленные реакции обычно опосредованы IgE (тип I по Геллу и Кумбсу) и появляются в течение минут или нескольких часов, потенциально в виде крапивницы или анафилаксии. Отсроченные реакции в основном опосредованы T-клетками (тип IV) и развиваются в течение часов или дней, включая макулопапулезные высыпания и тяжелые кожные синдромы.