Иммуноопосредованная токсичность и токсичность, вызванная реактивными метаболитами

Иммуноопосредованная токсичность и токсичность, вызванная реактивными метаболитами, описывают механистический путь, затрагивающий различные системы органов: лекарственные средства биоактивируются в химически реактивные метаболиты, которые связываются с клеточными белками, а образующиеся аддукты лекарственное средство-белок могут как непосредственно повреждать клетки, так и вызывать иммунный ответ. Этот путь является центральным для многих идиосинкразических, зависящих от хозяина нежелательных реакций на лекарственные средства.

Definition

Токсичность, вызванная реактивными метаболитами, представляет собой повреждение, инициируемое, когда ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, превращают лекарственное средство в химически реактивный вид, который ковалентно связывается с клеточными макромолекулами; иммуноопосредованная токсичность возникает, когда такие аддукты лекарственное средство-белок (или само лекарственное средство) распознаются адаптивной иммунной системой, вызывая гиперчувствительность или иммуноопосредованное повреждение органов.

Scope

Эта статья охватывает образование реактивных метаболитов посредством биоактивации лекарственных средств, ковалентное связывание с белками, гаптеновую и связанные гипотезы, связывающие аддукты с иммунным распознаванием, а также то, как эти механизмы лежат в основе идиосинкразических токсических эффектов в таких органах, как печень и кожа. Это справочно-образовательный обзор механизма, а не клиническое руководство по диагностике или лечению.

Core questions

• Как образуются реактивные метаболиты в процессе метаболизма лекарственных средств?
• Как ковалентное связывание реактивных метаболитов приводит к повреждению клеток?
• Какими механизмами аддукты лекарственное средство-белок провоцируют иммунный ответ?
• Почему эти реакции являются идиосинкразическими, затрагивая лишь некоторых подвергшихся воздействию людей?

Key concepts

• Биоактивация лекарственных средств
• Реактивные метаболиты
• Ковалентное связывание с белками (образование аддуктов)
• Истощение глутатиона и детоксикация
• Образование гаптенов и иммунное распознавание
• Идиосинкразические нежелательные реакции на лекарственные средства
• HLA-ассоциированная восприимчивость

Key theories

Гаптеновая гипотеза

Химически реактивное лекарственное средство или метаболит слишком малы, чтобы быть иммуногенными сами по себе, но, ковалентно связываясь с белками хозяина, образуют конъюгат гаптен-белок, который адаптивная иммунная система может распознать как чужеродный, инициируя иммуноопосредованную лекарственную реакцию.

Mechanisms

Многие лекарственные средства метаболизируются ферментами, такими как семейство цитохрома P450, в реактивные промежуточные продукты. Обычно они детоксицируются, например, путем конъюгации с глутатионом, но когда детоксикация перегружена или генетически ограничена, реактивные метаболиты ковалентно связываются с белками и другими макромолекулами (Williams & Park, 2002). Ковалентное связывание может напрямую нарушать клеточную функцию и, изменяя белки хозяина, создавать неоантигены. Согласно гаптеновой гипотезе, эти аддукты лекарственное средство-белок распознаются адаптивной иммунной системой, связывая биоактивацию с иммуноопосредованной гиперчувствительностью и повреждением органов (Naisbitt et al., 2001). Поскольку исход зависит от баланса биоактивации, детоксикации и индивидуальной иммунной реактивности, включая генотип HLA, эти реакции являются идиосинкразическими, возникающими лишь у меньшинства подвергшихся воздействию людей (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Эта механистическая основа объясняет значительную долю идиосинкразических нежелательных реакций на лекарственные средства, включая многие случаи лекарственного поражения печени и тяжелой кожной гиперчувствительности, и мотивирует скрининг потенциальных лекарственных средств на образование реактивных метаболитов на стадии разработки. Статья описывает, как концептуализируется и изучается иммуноопосредованная токсичность и токсичность, вызванная реактивными метаболитами, и не является основой для индивидуальной диагностики или принятия решений о лечении.

Epidemiology

Реакции, обусловленные этим путем, обычно редки в расчете на одного пациента и в значительной степени не зависят от дозы, но они составляют важную долю серьезных идиосинкразических нежелательных реакций на лекарственные средства и случаев отзыва лекарственных средств с рынка. Их возникновение сильно модулируется факторами хозяина, и определенные аллели HLA связаны с заметно повышенным риском для конкретных лекарственных средств (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).

History

Идея о том, что реактивные метаболиты, а не исходные лекарственные средства, лежат в основе многих токсических эффектов, возникла в результате исследований метаболизма лекарственных средств в середине и конце двадцатого века, при этом биоактивация ацетаминофена и истощение глутатиона являются определяющим примером. Гаптеновая гипотеза связала эту химию с иммунологией, а более поздние фармакогенетические данные, особенно ассоциации с HLA, помогли объяснить зависимый от хозяина, идиосинкразический характер этих реакций (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).

Debates

Достаточно ли образования реактивных метаболитов для возникновения идиосинкразической токсичности?

Реактивные метаболиты и ковалентное связывание тесно связаны с идиосинкразическими реакциями, однако многие лекарственные средства, образующие их, хорошо переносятся, поэтому вопрос о том, является ли биоактивация необходимой, достаточной или лишь одним из компонентов наряду с иммунными факторами и факторами хозяина, остается предметом дискуссий.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

Что такое реактивный метаболит?

Это химически реактивный продукт, образующийся при метаболизме лекарственного средства в организме. Вместо безопасного выведения он может связываться с белками и другими молекулами в клетках, что может вызвать повреждение или спровоцировать иммунный ответ.

Что такое гаптеновая гипотеза?

Она предполагает, что небольшое реактивное лекарственное средство или метаболит, который сам по себе не может вызвать иммунный ответ, становится иммуногенным, связываясь с белком хозяина. Образовавшаяся комбинированная структура лекарственное средство-белок затем распознается иммунной системой как чужеродная, что приводит к иммуноопосредованной лекарственной реакции.