Наследственные онкологические синдромы

Наследственные онкологические синдромы — это врожденные состояния, при которых герминальное изменение — обычно в гене-супрессоре опухоли или гене репарации ДНК — существенно повышает пожизненный риск развития одного или нескольких видов рака у человека, часто в более молодом возрасте и с характерными паттернами в семье. Хотя они составляют меньшинство всех случаев рака, они сыграли центральную роль в понимании механизмов действия онкогенов и определяют группы, для которых оценка риска и индивидуализированное наблюдение считаются целесообразными.

Definition

Наследственный онкологический синдром — это расстройство, вызванное герминальным (наследуемым) патогенным вариантом, который значительно увеличивает, часто аутосомно-доминантную, предрасположенность к специфическим видам рака, как правило, с более ранним началом и кластеризацией случаев рака в семьях.

Scope

Тема охватывает генетическую основу наследственной предрасположенности к раку, модель двух ударов, объясняющую синдромы опухолевых супрессоров, основные признанные синдромы и связанные с ними виды рака, а также признаки, вызывающие подозрение на наследственную причину. Это справочные знания о синдромах и их биологии, а не протокол генетического тестирования или вмешательства по снижению риска для конкретного человека.

Core questions

• Как унаследованные герминальные варианты повышают риск развития рака, и почему большинство таких синдромов обусловлены генами-супрессорами опухолей или генами репарации ДНК?
• Какие клинические признаки и особенности семейного анамнеза указывают на наследственную, а не спорадическую причину рака?
• Каковы основные наследственные онкологические синдромы и с какими видами рака они связаны?
• Как выявление синдрома изменяет оценку риска для человека и его родственников?

Key concepts

• Герминальная мутация против соматической мутации
• Гены-супрессоры опухолей
• Гипотеза двух ударов
• Аутосомно-доминантное наследование с вариабельной пенетрантностью
• Наследственный рак молочной железы и яичников (BRCA1/BRCA2)
• Синдром Линча и дефицит репарации неспаренных оснований
• Семейный аденоматозный полипоз
• Красные флаги семейного анамнеза рака

Key theories

Гипотеза двух ударов Кнудсона

При синдромах опухолевых супрессоров индивидуум наследует один дефектный аллель в каждой клетке, поэтому одного дополнительного соматического «удара» достаточно для инактивации гена и инициации рака, что объясняет более раннее и часто билатеральное или мультифокальное заболевание, наблюдаемое в наследственных случаях.

Mechanisms

Большинство наследственных онкологических синдромов обусловлены герминальным патогенным вариантом в гене-супрессоре опухоли или гене репарации ДНК. Анализ ретинобластомы, проведенный Кнудсоном, установил модель двух ударов: унаследованный первый удар, присутствующий во всех клетках, означает, что для потери функции гена требуется лишь одно дополнительное соматическое событие, что объясняет более раннее начало и мультифокальные или билатеральные опухоли, характерные для наследственных заболеваний. При наследственном раке молочной железы и яичников герминальные варианты BRCA1 или BRCA2 нарушают гомологичную рекомбинационную репарацию ДНК и существенно повышают риск рака молочной железы и яичников; при синдроме Линча дефектная репарация неспаренных оснований ДНК приводит к микросателлитной нестабильности и предрасполагает, в частности, к колоректальному раку и раку эндометрия. Общая тема заключается в том, что унаследованный дефект в поддержании генома снижает порог для злокачественной трансформации.

Clinical relevance

Распознавание признаков, указывающих на наследственный синдром — молодой возраст на момент постановки диагноза, множественные первичные опухоли, характерные комбинации видов рака и выраженный семейный анамнез — определяет, когда генетическая оценка может быть актуальной, и объясняет, почему родственники могут иметь общий риск. Данная статья описывает синдромы и их биологию в качестве справочной информации и не предоставляет индивидуальных рекомендаций по генетическому тестированию, графикам наблюдения или процедурам снижения риска, которые определяются действующими рекомендациями и оценкой специалиста.

Epidemiology

Наследственные синдромы составляют меньшинство всех случаев рака — порядка нескольких процентов для большинства распространенных видов рака — но они обусловливают высокие относительные риски в пораженных семьях. Наследуемые варианты BRCA1 и BRCA2 значительно повышают пожизненный риск рака молочной железы и яичников, а синдром Линча является одной из наиболее распространенных наследственных предрасположенностей к колоректальному раку и раку эндометрия, причем риски зависят от конкретного гена и варианта.

History

Генетика наследственного рака была открыта статистическим исследованием ретинобластомы, проведенным Кнудсоном в 1971 году, которое привело к выводу о модели двух ударов, позднее подтвержденной на молекулярном уровне. Семейные исследования, в частности, связь раннего рака молочной железы с локусом на хромосоме 17, установленная Мэри-Клэр Кинг, привели к клонированию BRCA1 в 1994 году, в то время как длительное исследование Генри Линча семей, предрасположенных к раку, определило синдром, носящий его имя, и было связано с дефицитом репарации неспаренных оснований. Вместе эти работы заложили современную основу наследственной предрасположенности к раку.

Key figures

• Alfred Knudson
• Mary-Claire King
• Henry Lynch
• Albert de la Chapelle

Seminal works

• knudson-1971
• miki-1994
• lynch-2003

Frequently asked questions

Означает ли наследование варианта предрасположенности к раку, что человек обязательно заболеет раком?

Нет. Эти варианты повышают риск, часто значительно, но пенетрантность неполная и вариабельная; конкретный ген, вариант и другие факторы влияют на то, разовьется ли рак и когда, поэтому унаследованный вариант означает повышенную восприимчивость, а не неизбежность.

Какие признаки указывают на то, что рак может быть наследственным?

Диагностика в необычно молодом возрасте, множественные первичные опухоли у одного человека, характерные комбинации видов рака и несколько пораженных близких родственников в разных поколениях являются признанными ключами, которые побуждают к рассмотрению наследственного синдрома.