Синдром Линча (HNPCC)

Синдром Линча, исторически называемый наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC), является наиболее распространенным наследственным синдромом колоректального рака. Он возникает в результате герминативной мутации гена репарации неспаренных оснований ДНК, что приводит к неспособности опухолей исправлять определенные ошибки репликации и обусловливает повышенный пожизненный риск колоректального и нескольких других видов рака, обычно без обильного полипоза, наблюдаемого при семейном аденоматозном полипозе (FAP).

Definition

Синдром Линча — это аутосомно-доминантная предрасположенность к раку, вызванная герминативными патогенными вариантами в генах репарации неспаренных оснований ДНК (таких как MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2) или в EPCAM, характеризующаяся опухолями с микросателлитной нестабильностью и повышенным пожизненным риском колоректального и других видов рака без диффузного полипоза.

Scope

Эта тема охватывает молекулярные основы синдрома Линча в репарации неспаренных оснований ДНК, результирующий фенотип опухоли в виде микросателлитной нестабильности, спектр ассоциированных видов рака и методы выявления синдрома. Это обзорный справочный материал, который не предоставляет индивидуальных графиков наблюдения или инструкций по лечению.

Key concepts

• Гены репарации неспаренных оснований ДНК (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) и EPCAM
• Микросателлитная нестабильность (MSI)
• Иммуногистохимическое исследование белков репарации неспаренных оснований
• Спектр ассоциированных видов рака (колоректальный, эндометрия, другие)
• Амстердамские критерии и пересмотренные рекомендации Bethesda
• Универсальное тестирование опухолей и каскадное генетическое тестирование

Key theories

Дефицит репарации неспаренных оснований и микросателлитная нестабильность

Потеря функции репарации неспаренных оснований ДНК приводит к тому, что ошибки репликации в повторяющихся последовательностях остаются нескорректированными, вызывая микросателлитную нестабильность и гипермутабельный фенотип, который стимулирует ускоренный колоректальный и экстраколоректальный канцерогенез.

Mechanisms

Герминативный патогенный вариант инактивирует один аллель гена репарации неспаренных оснований; соматическая потеря второго аллеля в опухолевой клетке отменяет функцию репарации, поэтому ошибки, возникающие во время репликации ДНК в коротких повторяющихся последовательностях, остаются нескорректированными. Это приводит к микросателлитной нестабильности и высокой мутационной нагрузке, что ускоряет прогрессирование колоректального и других эпителиальных опухолей. Фенотип дефицита репарации неспаренных оснований может быть обнаружен в опухолях с помощью молекулярного тестирования на микросателлитную нестабильность или иммуногистохимического исследования, показывающего потерю соответствующего белка, что способствует идентификации синдрома.

Clinical relevance

Синдром Линча выявляется в рамках программ по наследственным онкологическим заболеваниям, поскольку пораженные лица и их родственники имеют повышенный пожизненный риск колоректального рака, рака эндометрия и других видов рака, а также потому, что фенотип дефицита репарации неспаренных оснований имеет значение для оценки опухоли. Данная статья описывает синдром как справочный материал и не является источником индивидуальных рекомендаций по наблюдению или лечению.

Epidemiology

Синдром Линча является наиболее распространенным наследственным синдромом колоректального рака и составляет небольшую, но важную долю всех случаев колоректального рака, а также значительную долю случаев рака эндометрия. Многие носители остаются невыявленными, что послужило причиной разработки подходов, таких как универсальное тестирование опухолей колоректального рака и рака эндометрия для выявления пробандов и проведения каскадного тестирования родственников.

Evidence & guidelines

Идентификация MSH2 и MLH1 как генов репарации неспаренных оснований, лежащих в основе синдрома, установила его молекулярную основу, а профессиональные организации, такие как Американский колледж гастроэнтерологии и сотрудничающие с ним общества Великобритании, публикуют руководства по тестированию и ведению наследственных синдромов желудочно-кишечного тракта, включая синдром Линча. Они описывают доказательства и консенсус, а не предписывают лечение какого-либо конкретного человека.

History

Клинические описания Генри Линча семейного скопления случаев рака без полипоза определили синдром, который носит его имя. В начале 1990-х годов открытие того, что герминативные варианты в генах репарации неспаренных оснований ДНК, начиная с MSH2 и MLH1, вызывают это состояние, объяснило фенотип микросателлитной нестабильности опухолей и трансформировало диагностику от чисто клинических критериев к молекулярному и генетическому тестированию.

Debates

Как следует выявлять носителей синдрома Линча?

Клинические критерии, такие как Амстердамские и Bethesda рекомендации, не выявляют некоторых носителей, что привело к переходу к универсальному тестированию опухолей колоректального рака и рака эндометрия на дефицит репарации неспаренных оснований — подход, масштабы и реализация которого продолжают обсуждаться.

Key figures

• Henry Lynch
• Richard Fishel
• Richard Kolodner
• Bert Vogelstein

Seminal works

• fishel-1993
• bronner-1994

Frequently asked questions

Почему синдром Линча называют неполипозным?

В отличие от семейного аденоматозного полипоза, синдром Линча обычно не вызывает образования сотен полипов; рак возникает из небольшого числа аденом, поэтому старое название подчеркивало отсутствие диффузного полипоза.

Что такое микросателлитная нестабильность и почему она важна при синдроме Линча?

Микросателлитная нестабильность — это накопление нескорректированных ошибок в повторяющихся последовательностях ДНК, которое является результатом дефектной репарации неспаренных оснований; ее обнаружение в опухоли является ключевым признаком, помогающим выявить синдром Линча.