Типы и источники повреждений ДНК

Повреждение ДНК — это любое изменение химической структуры ДНК, отклоняющееся от ее нормального, неповрежденного состояния. Оно возникает как под действием внутриклеточных агентов, таких как активные формы кислорода и присущая молекуле ДНК нестабильность, так и под действием внешних факторов, таких как ультрафиолетовое излучение, ионизирующее излучение и химические мутагены. Классификация повреждений по их химической природе и источнику объясняет, почему клеткам необходимы несколько различных путей репарации.

Definition

Повреждение ДНК относится к химическим или структурным изменениям ДНК, включая модифицированные или отсутствующие основания, апуриновые/апиримидиновые сайты, одно- и двухцепочечные разрывы, а также меж- или внутрицепочечные сшивки, возникающие в результате эндогенных процессов или под действием экзогенных физических и химических агентов.

Scope

Эта статья рассматривает основные категории повреждений ДНК, от модификаций оснований и апуриновых/апиримидиновых сайтов до одно- и двухцепочечных разрывов и сшивок, а также эндогенные и экзогенные источники, которые их вызывают. Повреждение рассматривается как входной сигнал для системы репарации; пути, устраняющие эти повреждения, описаны в родственных статьях.

Core questions

• Какие химические типы повреждений может претерпевать ДНК?
• Какие источники являются эндогенными, а какие экзогенными?
• Насколько часто происходит спонтанное, внутреннее повреждение ДНК?
• Почему тип повреждения определяет, какой путь репарации будет задействован?

Key concepts

• Эндогенное повреждение
• Экзогенное повреждение
• Окислительные повреждения оснований
• Депуринизация и дезаминирование
• Алкилирование
• Пиримидиновые димеры
• Одноцепочечные и двухцепочечные разрывы
• Межцепочечные сшивки

Key theories

Внутренняя химическая нестабильность ДНК

ДНК не является химически инертной: спонтанный гидролиз вызывает депуринизацию и дезаминирование со значительной скоростью, поэтому существенная часть повреждений возникает из-за собственной нестабильности молекулы, а не из-за внешних агентов, что делает репарацию постоянной необходимостью.

Mechanisms

Эндогенные повреждения включают гидролитическую потерю оснований (депуринизацию) и дезаминирование цитозина до урацила, окислительные повреждения, такие как 8-оксогуанин, образующийся под действием активных форм кислорода в процессе метаболизма, а также ошибки репликации; Линдаль показал, что эти спонтанные реакции происходят достаточно часто, чтобы самостоятельно угрожать целостности генома. Экзогенные источники добавляют дополнительные повреждения: ультрафиолетовое излучение вызывает образование циклобутановых пиримидиновых димеров и 6-4 фотопродуктов, которые искажают спираль, ионизирующее излучение вызывает разрывы цепей, включая двухцепочечные разрывы, а химические агенты вызывают образование алкилированных оснований, объемных аддуктов и сшивок. Поскольку эти повреждения различаются по химической природе и степени искажения двойной спирали, они распознаются и обрабатываются различными системами репарации, поэтому тип и источник повреждения являются организующим принципом для остальной части этой области.

Clinical relevance

Спектр повреждений ДНК лежит в основе мутагенных и канцерогенных эффектов таких агентов, как табачный дым, ультрафиолетовое облучение и ионизирующее излучение, а преднамеренное индуцирование повреждений является основой лучевой терапии и многих химиотерапевтических методов; эта статья описывает эти взаимосвязи как механистическую основу, а не как совет по воздействию или лечению для какого-либо конкретного человека.

History

Ранние работы рассматривали мутации главным образом как ответ на внешние мутагены, но признание того, что ДНК спонтанно разрушается, переосмыслило повреждение как неизбежный внутренний процесс. Синтез Линдалем в 1993 году данных о скоростях гидролитического и окислительного распада установил масштабы эндогенных повреждений, а более поздние комплексные обзоры поместили полный каталог повреждений и их источников в рамки концепции поддержания генома.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Jan Hoeijmakers
• Stephen Jackson
• Jiri Bartek

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• ciccia-elledge-2010

Frequently asked questions

Большинство повреждений ДНК происходит из окружающей среды?

Нет. Значительная часть повреждений ДНК является эндогенной, возникающей из-за химической нестабильности самой ДНК и активных форм кислорода, образующихся в процессе нормального метаболизма, в дополнение к экзогенным агентам, таким как ультрафиолетовое излучение и радиация.

Почему двухцепочечные разрывы считаются особенно опасными?

Двухцепочечный разрыв одновременно разрезает обе цепи спирали, поэтому на этом участке нет неповрежденной комплементарной цепи, с которой можно было бы скопировать информацию; в случае неправильной репарации это может привести к хромосомным перестройкам, поэтому для их устранения задействуются специализированные пути.