Повреждение ДНК и пути репарации

Повреждения, постоянно угрожающие геному, и специализированные ферментативные пути, которые распознают, вырезают и ресинтезируют поврежденную ДНК для сохранения целостности последовательности.

Definition

Пути репарации ДНК — это ферментативные системы, которые обнаруживают специфические классы повреждений или неспариваний ДНК и восстанавливают исходную последовательность, как правило, путем удаления поврежденной области и ее ресинтеза с использованием комплементарной цепи или гомологичного шаблона.

Scope

Эта тема охватывает основные типы повреждений ДНК — модификации оснований, апуриновые/апиримидиновые сайты, объемные аддукты, неспаренные основания и разрывы цепи — а также соответствующие им пути репарации: прямое обращение, эксцизионная репарация оснований, эксцизионная репарация нуклеотидов, репарация неспаренных оснований и репарация двухцепочечных разрывов путем гомологичной рекомбинации и негомологичного соединения концов. В ней рассматриваются логика и этапы каждого пути, а не клиническое ведение расстройств, связанных с дефицитом репарации.

Core questions

• Каковы основные виды повреждений ДНК и каковы их источники?
• Как клетка сопоставляет каждый тип повреждения с правильным путем репарации?
• Как отдельные поврежденные основания удаляются и заменяются без потери информации?
• Как репарируются двухцепочечные разрывы, наиболее опасные повреждения?

Key theories

Пути репарации, соответствующие типу повреждения

Клетки поддерживают несколько специализированных путей, каждый из которых настроен на определенный класс повреждений — эксцизионная репарация оснований для небольших повреждений оснований, эксцизионная репарация нуклеотидов для объемных аддуктов, искажающих спираль, и репарация неспаренных оснований для ошибок репликации — так что к каждому повреждению привлекается соответствующий механизм.

Восстановление с использованием матрицы

Поскольку ДНК является двухцепочечной, большинство процессов репарации удаляют поврежденный участок из одной цепи и используют интактную комплементарную цепь (или, для разрывов, гомологичный дуплекс) в качестве матрицы для восстановления правильной последовательности.

Mechanisms

При эксцизионной репарации оснований ДНК-гликозилаза удаляет поврежденное основание, эндонуклеаза расщепляет цепь, образуя брешь, а полимераза и лигаза заполняют и запечатывают ее. Эксцизионная репарация нуклеотидов распознает объемные искажения, вырезает короткий олигонуклеотид, содержащий повреждение, и ресинтезирует брешь. Репарация неспаренных оснований обнаруживает пострепликативные неспаривания, идентифицирует и удаляет вновь синтезированную цепь и ресинтезирует ее. Двухцепочечные разрывы репарируются либо путем гомологичной рекомбинации, которая копирует недостающую информацию с сестринского дуплекса, либо путем негомологичного соединения концов, которое непосредственно лигирует разорванные концы.

Clinical relevance

Наследственные дефекты в этих путях вызывают заболевания, характеризующиеся чувствительностью к мутагенам и повышенным риском развития рака, и многие методы лечения рака используют дефекты репарации опухолей; данная статья рассматривает такие связи как значимые и не предоставляет диагностических или лечебных рекомендаций.

History

На протяжении конца двадцатого века биохимики исследовали различные пути репарации, которые теперь являются стандартными в учебниках — эксцизионная репарация оснований, эксцизионная репарация нуклеотидов и репарация неспаренных оснований — работа, отмеченная Нобелевской премией по химии 2015 года Линдалу, Санкару и Модричу за механистические исследования репарации ДНК.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich

Seminal works

• alberts2014
• watson2013

Frequently asked questions

Почему двухцепочечные разрывы особенно опасны?

Обе цепи разрываются одновременно, поэтому поблизости нет интактной комплементарной цепи, которая могла бы служить матрицей для репарации; ошибочная репарация может привести к крупным делециям или хромосомным перестройкам.

Как репарация неспаренных оснований узнает, какое основание является неправильным?

Она нацелена на вновь синтезированную цепь, которая несет временные сигналы, отличающие ее от матрицы, поэтому исходное правильное основание сохраняется.