Повреждения ДНК и механизмы репарации

ДНК постоянно изменяется в результате ошибок репликации, а также химических и физических воздействий изнутри и извне клетки. Механизмы повреждения и репарации ДНК представляют собой совокупность биохимических путей, которые обнаруживают эти повреждения и либо исправляют их, либо запускают клеточные реакции, такие как остановка клеточного цикла и гибель клетки. Вместе они поддерживают целостность генома при делении клеток и на протяжении всей жизни организма.

Definition

Механизмы повреждения и репарации ДНК включают клеточные пути, которые распознают повреждения в ДНК, восстанавливают правильную последовательность или структуру, где это возможно, и сигнализируют о повреждении аппарату клеточного цикла, коллективно сохраняя стабильность генома.

Scope

Эта область знакомит читателя с основными классами повреждений ДНК и с основными путями репарации, которые им противодействуют: прямая реверсия и эксцизионная репарация повреждений оснований, репарация неспаренных оснований при ошибках репликации и два пути репарации двуцепочечных разрывов. Она также охватывает систему надзора, реакцию на повреждение ДНК, которая связывает обнаружение повреждений с контрольными точками клеточного цикла и апоптозом. Это обзор механизмов; подробные темы рассматриваются в дочерних статьях.

Sub-topics

• Контрольные точки повреждения ДНК и путь p53
• Типы и источники повреждений ДНК
• Гомологичная рекомбинация и негомологичное соединение концов
• Репарация неспаренных оснований и точность репликации
• Репарация путем эксцизии нуклеотидов и репарация путем эксцизии оснований

Core questions

• Каковы основные источники и химические типы повреждений ДНК?
• Как клетки выбирают между различными путями репарации для разных повреждений?
• Как обнаружение повреждений связано с остановкой клеточного цикла и гибелью клеток?
• Почему нарушение репарации способствует развитию рака, старению и наследственным заболеваниям?

Key concepts

• Эндогенные и экзогенные повреждения
• Распознавание повреждений и выбор пути
• Прямая реверсия и эксцизионная репарация
• Репарация двуцепочечных разрывов
• Сигнализация реакции на повреждение ДНК
• Контрольные точки клеточного цикла
• Геномная нестабильность

Key theories

Поддержание генома и многостадийное происхождение рака

Эндогенные и внешние агенты постоянно повреждают ДНК, и сеть путей репарации и реакции на повреждения действует как барьер против накопления мутаций; потеря этих защитных механизмов является путем к геномной нестабильности и канцерогенезу.

Mechanisms

Повреждения ДНК возникают в результате спонтанного гидролиза (депуринирование и дезаминирование цитозина), окисления, алкилирования, ошибок репликации и воздействия экзогенных агентов, таких как ультрафиолетовое излучение и ионизирующая радиация; Линдаль количественно оценил, насколько химически нестабильна ДНК даже в отсутствие внешних воздействий. Различные системы репарации устраняют различные повреждения: эксцизионная репарация оснований удаляет небольшие модификации оснований, нуклеотидная эксцизионная репарация удаляет объемные аддукты, искажающие спираль, репарация неспаренных оснований исправляет неспаренные основания и петли вставки/делеции, оставшиеся после репликации, а двуцепочечные разрывы репарируются путем гомологичной рекомбинации или негомологичного соединения концов. На эти пути накладывается реакция на повреждение ДНК, при которой сенсорные киназы передают сигнал эффекторам, которые останавливают клеточный цикл, способствуют репарации или запускают апоптоз клетки, если повреждение не подлежит исправлению.

Clinical relevance

Дефекты в этих путях лежат в основе ряда состояний человека, включая синдромы предрасположенности к раку, и те же пути определяют, как опухоли реагируют на ДНК-повреждающую терапию; эта область описывает эти связи как основу для оценки доказательств, а не как руководство для диагностики или лечения какого-либо конкретного человека.

History

Эта область развивалась на протяжении второй половины двадцатого века, от открытия фотореактивации и эксцизионной репарации до молекулярного анализа основных путей. Признание Линдалем внутренней химической нестабильности ДНК переосмыслило репарацию как постоянную необходимость, а не как случайный ответ, а интегративные обзоры Хоэймейкерса, а также Санкара и коллег объединили отдельные пути в единую систему поддержания генома. Нобелевская премия по химии 2015 года, присужденная Линдалю, Модричу и Санкару, признала механистическое изучение репарации ДНК.

Key figures

• Tomas Lindahl
• Aziz Sancar
• Paul Modrich
• Stephen Jackson
• Jan Hoeijmakers

Seminal works

• lindahl-1993
• hoeijmakers-2001
• sancar-2004
• jackson-bartek-2009

Frequently asked questions

Почему клетке нужно так много разных путей репарации?

Различные повреждения имеют разную химию и геометрию, поэтому клетка использует специализированные системы: небольшие повреждения оснований обрабатываются эксцизионной репарацией оснований, объемные искажения — нуклеотидной эксцизионной репарацией, ошибки репликации — репарацией неспаренных оснований, а двуцепочечные разрывы — рекомбинацией или соединением концов.

Как репарация ДНК связана с раком?

Пути репарации действуют как барьер против накопления мутаций; когда они выходят из строя, геномная нестабильность увеличивается и может способствовать развитию рака, поэтому наследственные дефекты репарации повышают риск развития рака.