Моногенные генетические заболевания

Моногенные генетические заболевания — это расстройства, вызванные преимущественно мутацией в одном гене, проявляющиеся по законам Менделя. Они включают аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные состояния, а также расстройства, вызванные мутацией митохондриальной ДНК. Хотя каждое отдельное заболевание обычно встречается редко, в совокупности они поражают значительную часть людей и сыграли центральную роль в понимании того, как генотип формирует фенотип.

Definition

Моногенное (одногенное, менделевское) заболевание — это расстройство, вызванное главным образом мутацией в одном гене, передающееся по узнаваемой схеме наследования — аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной, Х-сцепленной или (для митохондриальных генов) материнской, — где дефект гена является основным определяющим фактором фенотипа.

Scope

Эта тема охватывает основные способы наследования по одному гену, понятия пенетрантности и экспрессивности, различие между унаследованными и de novo мутациями, а также то, как один измененный генный продукт вызывает заболевание. Она представлена как справочник по патологии и генетике; она не предоставляет генетического консультирования, советов по тестированию носительства или рекомендаций по лечению какого-либо конкретного состояния.

Core questions

• Как аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и Х-сцепленные типы наследования возникают из локализации и доминантности мутантной аллели?
• Почему некоторые моногенные расстройства проявляют неполную пенетрантность или вариабельную экспрессивность?
• Как мутация de novo вызывает моногенное расстройство у ребенка не затронутых родителей?
• Как функция пораженного белка (фермента, структурного, рецепторного) формирует механизм заболевания?

Key concepts

• Менделевское наследование
• Аутосомно-доминантная и рецессивная передача
• Х-сцепленное наследование
• Пенетрантность и экспрессивность
• Мутация с потерей функции против мутации с усилением функции
• Мутация de novo
• Локусная и аллельная гетерогенность
• Митохондриальное (материнское) наследование

Mechanisms

Мутация в одном гене изменяет количество или функцию его белкового продукта. Мутации с потерей функции уменьшают или полностью устраняют активность и обычно являются рецессивными (для заболевания необходимы две дефектные аллели), но могут быть доминантными, когда одной функциональной копии недостаточно (гаплонедостаточность); мутации с усилением функции или доминантно-негативные мутации могут вызывать заболевание при наличии одной измененной аллели. Схема наследования зависит от локализации гена (аутосома или Х-хромосома) и доминантности мутантной аллели. Некоторые расстройства возникают de novo в результате новых мутаций, что является все более признанной причиной тяжелых заболеваний с ранним началом. Мутации митохондриального генома передаются по материнской линии и проявляют пороговые эффекты гетероплазмии.

Clinical relevance

Моногенные расстройства демонстрируют наиболее прямую связь между генотипом и фенотипом и лежат в основе большей части клинической генетики и патологии врожденных ошибок метаболизма. Эта статья описывает наследование и механизмы для ознакомления; она не является основанием для диагностики, консультирования или лечения какого-либо отдельного человека или семьи.

Epidemiology

Тысячи моногенных расстройств каталогизированы (например, в OMIM), и хотя каждое из них обычно встречается редко, вместе они являются важной причиной детских и наследственных заболеваний. Мутации de novo вносят существенный вклад в тяжелые спорадические расстройства, включая многие синдромы интеллектуальной недостаточности и развития.

History

Концепция врожденных ошибок метаболизма Гаррода (1908) впервые связала менделевское наследование с биохимическими заболеваниями, основываясь на законах Менделя. Каталогизация менделевских фенотипов МакКьюсиком, формализованная как OMIM, систематизировала эту область, а современное секвенирование как расширило каталог, так и выявило важную роль мутаций de novo в тяжелых спорадических расстройствах.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

Что делает заболевание «моногенным»?

Моногенное заболевание — это то, причина которого доминируется мутацией в одном гене, поэтому оно, как правило, следует четкой схеме наследования в семьях. Это контрастирует с многофакторными заболеваниями, где многие гены и факторы окружающей среды вносят небольшой вклад.

Может ли моногенное расстройство появиться у ребенка, оба родителя которого не затронуты?

Да. Ребенок может унаследовать две рецессивные аллели от не затронутых родителей-носителей, или расстройство может быть результатом мутации de novo, которая возникла вновь в яйцеклетке, сперматозоиде или на ранней стадии эмбриона и отсутствует у обоих родителей.