Нерасхождение хромосом и происхождение анеуплоидии

Нерасхождение хромосом — это нарушение их правильного разделения во время клеточного деления; при его возникновении в мейозе образуются гаметы с отсутствующей или лишней хромосомой, что является причиной большинства конституциональных анеуплоидий у человека. Эта тема прослеживает, как, когда и у какого родителя возникают эти ошибки.

Definition

Нерасхождение хромосом — это нарушение расхождения гомологичных хромосом (в мейозе I) или сестринских хроматид (в мейозе II или митозе) к противоположным полюсам, что приводит к образованию дочерних клеток с аномальным числом хромосом; мейотическое нерасхождение хромосом в гамете является основной причиной трисомных и моносомных зачатий.

Scope

Статья охватывает значение нерасхождения хромосом в мейозе I в сравнении с мейозом II, механизмы, приводящие к неправильной сегрегации хромосом, методы определения родительского и дивизионного происхождения анеуплоидии, а также вклад дефектов рекомбинации. Это механистический справочник по генезису анеуплоидии, а не клиническое или скрининговое руководство.

Core questions

• Что отличает нерасхождение хромосом в мейозе I от нерасхождения хромосом в мейозе II?
• Как определяется родительское и дивизионное происхождение трисомии?
• Какие дефекты рекомбинации и когезии предрасполагают хромосому к неправильной сегрегации?

Key concepts

• Нерасхождение хромосом в мейозе I в сравнении с мейозом II
• Трисомия и моносомия
• Родительское и дивизионное происхождение
• Восприимчивые (отсутствующие или субоптимальные) конфигурации кроссинговера
• Преждевременное разделение сестринских хроматид
• Контрольная точка сборки веретена
• Мозаицизм от постзиготического (митотического) нерасхождения хромосом

Mechanisms

Точная сегрегация требует, чтобы каждая пара хромосом удерживалась вместе хорошо расположенным кроссинговером и когезией сестринских хроматид до анафазы, а также чтобы контролировалась биориентация на веретене. Нерасхождение возникает, когда эти защитные механизмы дают сбой: бивалент, лишенный обмена (ахиазматическая пара) или несущий кроссинговер, расположенный очень близко к центромере или теломере, склонен к неправильной сегрегации, как и хромосома, когезия которой ослабла, так что сестринские хроматиды преждевременно разделяются. Такие ошибки генерируют гаметы с 24 или 22 хромосомами, что приводит к трисомии или моносомии при оплодотворении. Изучение полиморфизмов ДНК у трисомных индивидов и их родителей позволяет отнести ошибку к определенному родителю и к мейозу I или II; эта работа показала, что анеуплоидия у человека в подавляющем большинстве случаев возникает в ооците, часто в мейозе I и связана с измененной рекомбинацией (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

Мейотическое нерасхождение хромосом является причиной распространенных аутосомных трисомий и анеуплоидий половых хромосом, а также значительной части ранних потерь беременности. Знание деления и родителя происхождения информирует интерпретацию цитогенетических данных и соображения рецидива; тема объясняет, как возникает анеуплоидия, и не является основой для индивидуальной диагностики или консультирования (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

Анеуплоидия является наиболее распространенным классом хромосомных аномалий у человека и основной причиной выкидышей; исследования молекулярного происхождения приписывают подавляющее большинство аутосомных трисомий материнским мейотическим ошибкам, при этом значительная часть приходится на мейоз I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

После того как подсчет хромосом стал надежным в середине двадцатого века, анеуплоидии, такие как трисомия 21, были признаны частыми причинами врожденных нарушений и потерь беременности. Исследования полиморфизма ДНК затем позволили отнести каждую трисомию к родителю и к мейотическому делению, выявив преобладание материнских ошибок мейоза I и их связь с аномальной рекомбинацией, в то время как анализы отдельных ооцитов непосредственно документировали эти события (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

Нерасхождение целых гомологов против преждевременного разделения сестринских хроматид

Классические модели приписывают ошибки мейоза I нарушению разделения целых гомологов, но прямые анализы ооцитов человека также указывают на преждевременное разделение сестринских хроматид и обратную сегрегацию, предполагая, что путь ошибки мейоза I более гетерогенен, чем один механизм.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

В чем разница между нерасхождением хромосом в мейозе I и мейозе II?

При нерасхождении хромосом в мейозе I не разделяются целые гомологичные хромосомы; в мейозе II не разделяются сестринские хроматиды. Различие часто можно вывести из того, какие родительские хромосомные области присутствуют в трисомии.

Почему большинство анеуплоидий у человека имеют материнское происхождение?

Подавляющее большинство аутосомных трисомий прослеживается до ошибок в ооците, а не в сперматозоиде, что отражает особенности женского мейоза, такие как длительная остановка ооцитов и постепенная потеря когезии хромосом со временем.