Генетические нарушения и патология развития

Генетические нарушения и патология развития — это область общей патологии, изучающая заболевания, возникающие в результате изменений в геноме или нарушений эмбрионального и фетального развития. Она охватывает аномалии целых хромосом и структурные хромосомные аномалии, моногенные (менделевские) и митохондриальные заболевания, многофакторные состояния, при которых наследственная предрасположенность взаимодействует с окружающей средой, структурные врожденные дефекты, а также эпигенетические механизмы, регулирующие экспрессию генов без изменения последовательности ДНК.

Definition

Генетическая патология и патология развития изучают механизмы, посредством которых унаследованные или приобретенные изменения в геноме, а также нарушения нормального развития приводят к структурным и функциональным заболеваниям, начиная от хромосомной анеуплоидии и одногенных мутаций до полигенной предрасположенности и эпигенетической дисрегуляции.

Scope

Эта область ориентирует читателя по пяти темам: хромосомные аномалии, моногенные генетические заболевания, врожденные пороки развития и дефекты, генетическая основа предрасположенности к заболеваниям, а также эпигенетика и регуляция генов при заболеваниях. Она представлена как справочная карта того, как генетические механизмы и механизмы развития вызывают или предрасполагают к заболеваниям, а не как руководство по диагностике, консультированию или лечению какого-либо конкретного человека.

Sub-topics

• Хромосомные аномалии
• Врожденные пороки развития и дефекты при рождении
• Эпигенетика и регуляция генов при заболеваниях
• Генетическая основа предрасположенности к заболеваниям
• Моногенные генетические заболевания

Core questions

• Как изменения на разных уровнях генома — целые хромосомы, структурные перестройки, отдельные гены и эпигенетические метки — преобразуются в фенотипы заболеваний?
• Почему некоторые заболевания наследуются по простым менделевским законам, тогда как большинство распространенных заболеваний являются многофакторными?
• Как нарушения эмбрионального и фетального развития приводят к врожденным порокам развития?
• Что отличает наследственные (герминальные) от приобретенных (соматических) генетических изменений при заболеваниях?

Key concepts

• Герминальная против соматической мутации
• Хромосомные против моногенных против многофакторных нарушений
• Взаимосвязь генотип-фенотип
• Пенетрантность и экспрессивность
• Взаимодействие генов и окружающей среды
• Эпигенетическая регуляция экспрессии генов
• Нарушение развития и мальформация

Mechanisms

Заболевания в этой области возникают на нескольких уровнях. Ошибки в мейотическом расхождении хромосом приводят к анеуплоидиям; структурные перестройки удаляют, дублируют или перемещают геномные сегменты. Мутации в отдельных генах — унаследованные или возникающие de novo — нарушают функцию белков и вызывают менделевские заболевания. Для распространенных заболеваний множество вариантов с малым эффектом в сочетании с воздействием окружающей среды формируют предрасположенность, что является архитектурой, выделенной полногеномными ассоциативными исследованиями и дискуссией о «недостающей наследственности». Нарушения строго регулируемых программ эмбрионального развития приводят к врожденным порокам развития, а обратимые эпигенетические метки (метилирование ДНК, модификация гистонов) изменяют экспрессию генов и могут быть нарушены при заболеваниях.

Clinical relevance

Понимание генетических механизмов и механизмов развития лежит в основе того, как лабораторная медицина и патология классифицируют наследственные заболевания, интерпретируют цитогенетические и молекулярные тесты, а также рассуждают о рецидивах и предрасположенности. Эта статья описывает механизмы и концепции для ориентации; она не является основой для индивидуальной диагностики, генетического консультирования или принятия решений о лечении.

Epidemiology

В совокупности генетические и врожденные нарушения являются основной причиной детской заболеваемости, потери беременности и пожизненной инвалидности, а наследственная предрасположенность способствует развитию почти всех распространенных заболеваний взрослых. Конкретные частоты широко варьируются в зависимости от заболевания и популяции и рассматриваются в отдельных тематических статьях.

History

Эта область развивалась от концепции врожденных ошибок метаболизма Гаррода начала XX века и законов наследственности Менделя, через становление цитогенетики человека в конце 1950-х годов, каталогизацию менделевских заболеваний МакКьюсиком (OMIM) и молекулярную и геномную эру картирования генов, полногеномных ассоциативных исследований и высокопроизводительного секвенирования, которые переосмыслили как редкие, так и распространенные заболевания в генетических терминах.

Key figures

• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Teri Manolio
• Evan Eichler

Seminal works

• manolio-2009
• eichler-2019
• veltman-2012

Frequently asked questions

В чем разница между генетическим нарушением и врожденным нарушением?

Генетическое нарушение вызвано изменением в геноме и может присутствовать или отсутствовать при рождении, тогда как врожденное нарушение — это любое состояние, присутствующее при рождении, которое может иметь генетическую, экологическую или неизвестную причину развития. Эти две категории пересекаются, но не идентичны.

Все ли генетические нарушения наследуются?

Нет. Некоторые возникают в результате новых (de novo) мутаций, отсутствующих у обоих родителей, а соматические мутации, приобретенные после зачатия, также могут вызывать заболевания без наследования.