Механизмы противогрибковой резистентности

Механизмы противогрибковой резистентности — это молекулярные стратегии, с помощью которых грибы выживают при воздействии препаратов, которые должны их ингибировать или уничтожать. Поскольку арсенал противогрибковых средств невелик, потеря любого класса из-за резистентности имеет серьезные последствия, и повторяющийся набор механизмов — измененные мишени, увеличение количества мишеней, отток препарата и адаптивные стрессовые реакции — встречается во всех классах препаратов.

Definition

Противогрибковая резистентность — это сниженная восприимчивость гриба к противогрибковому агенту, к которому он был или должен был быть чувствителен; механизмы — это молекулярные и физиологические изменения — модификация мишени, сверхэкспрессия мишени, отток препарата, обход пути и адаптивные стрессовые реакции — которые приводят к этой сниженной восприимчивости.

Scope

Эта статья охватывает основные категории противогрибковой резистентности: изменение мишени препарата, сверхэкспрессия мишени, активный отток, обходные пути и пути стрессового ответа, а также толерантность, связанная с биопленками, наряду с различием между врожденной и приобретенной резистентностью. Это справочное описание того, как работает резистентность, а не клиническое руководство.

Core questions

• В чем разница между врожденной и приобретенной резистентностью?
• Как единичная мутация мишени снижает связывание препарата в пределах класса?
• Почему эффлюксные насосы особенно важны для азолов?
• Как стрессовые реакции и биопленки создают толерантность, отличную от классической резистентности?

Key concepts

• Врожденная против приобретенной резистентности
• Изменение мишени (мутации ERG11/CYP51 и FKS)
• Сверхэкспрессия мишени
• Повышенная регуляция эффлюксных насосов (транспортеры ABC и MFS)
• Обходные и компенсаторные пути
• Сигнализация стрессового ответа Hsp90 и кальциневрина
• Толерантность, связанная с биопленками
• Множественная лекарственная устойчивость

Mechanisms

Резистентность возникает посредством повторяющегося репертуара механизмов, каталогизированных в различных классах препаратов Коуэном и коллегами (2014) и Ганнумом и Райсом (1999). Изменение мишени — точечные мутации в ERG11/CYP51 для азолов или в генах FKS для эхинокандинов — снижает связывание препарата. Сверхэкспрессия мишени увеличивает количество фермента, который должен ингибировать препарат. Повышенная регуляция эффлюксных транспортеров (АТФ-связывающих кассетных и суперсемейства основных фасилитаторов) выводит азолы до того, как они подействуют, и является основной причиной резистентности к азолам. Помимо этого, грибы могут перестраивать биосинтез стеролов, чтобы обойти заблокированный этап, а цепи стрессового ответа, сосредоточенные на шапероне Hsp90 и фосфатазе кальциневрине, буферизуют клетку от лекарственного стресса, стабилизируя фенотипы резистентности. Биопленки обеспечивают дополнительную, в значительной степени негенетическую толерантность. Резистентность может быть врожденной для вида или приобретенной под давлением препарата.

Clinical relevance

Знание механизма, лежащего в основе резистентного фенотипа, позволяет понять, как тестируется и интерпретируется чувствительность, и почему некоторые виды труднее поддаются лечению. Появление организмов с множественной лекарственной устойчивостью делает эти механизмы приоритетом общественного здравоохранения (Perlin et al., 2017). Эта статья описывает, как возникает и изучается резистентность; она не является основой для выбора терапии у отдельного пациента.

Epidemiology

Резистентность неравномерно распределена по видам и классам препаратов. Резистентность к азолам у Aspergillus fumigatus и видов Candida все чаще регистрируется во всем мире, а появление Candida auris — часто устойчивой к нескольким классам противогрибковых препаратов и способной к передаче, связанной с здравоохранением — обострило обеспокоенность по поводу множественной лекарственной устойчивости у грибов (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

По мере расширения использования противогрибковых препаратов с 1980-х годов резистентность следовала за каждым классом по очереди, и область исследований перешла от описания неудачной терапии к анализу ее молекулярной основы. Межклассовый синтез Ганнума и Райса (1999) и последующий механистический обзор Коуэна и коллег (2014) отмечают этот сдвиг, а появление множественно-резистентной Candida auris примерно в 2010-х годах переосмыслило противогрибковую резистентность как новую глобальную угрозу.

Debates

Как следует различать резистентность и толерантность у грибов?

Классическая резистентность отражает стабильное повышение ингибирующей концентрации, тогда как толерантность позволяет субпопуляции выживать выше этой концентрации без истинного изменения МИК; разделение этих двух понятий и оценка их клинической значимости является активным методологическим вопросом.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

В чем разница между врожденной и приобретенной противогрибковой резистентностью?

Врожденная резистентность — это естественное свойство вида, которое делает его невосприимчивым к препарату с самого начала, независимо от предыдущего воздействия. Приобретенная резистентность развивается у ранее чувствительного организма посредством генетических изменений, отобранных под давлением препарата.

Почему эффлюксные насосы так важны при резистентности к азолам?

Эффлюксные насосы активно транспортируют препарат из грибковой клетки до того, как он сможет достичь своей ферментной мишени. Повышенная регуляция этих транспортеров ABC и суперсемейства основных фасилитаторов снижает внутриклеточную концентрацию препарата и является одним из наиболее распространенных способов, которыми грибы становятся устойчивыми к азолам.