Азольные противогрибковые препараты

Азолы представляют собой самый большой и наиболее широко используемый класс противогрибковых препаратов, названных так из-за азотсодержащего пятичленного кольца в основе их структуры. Они действуют, блокируя синтез эргостерола, стерола грибковой мембраны, и включают как топические имидазолы, так и системные триазолы, которые составляют основу современной противогрибковой терапии.

Definition

Азольные противогрибковые препараты — это синтетические агенты, содержащие азольное кольцо, которые ингибируют грибковый фермент ланостерол-14-альфа-деметилазу (CYP51, кодируемую ERG11), тем самым блокируя биосинтез эргостерола и нарушая целостность клеточной мембраны грибов; они подразделяются на имидазолы (два атома азота в кольце) и триазолы (три).

Scope

Данная статья охватывает химию, определяющую класс (имидазолы против триазолов), общий механизм ингибирования синтеза эргостерола, широкий спектр системных триазолов и основные пути развития азолорезистентности у грибов. Это справочное описание класса, а не руководство по назначению препаратов.

Core questions

• Как ингибирование одного фермента в пути эргостерола нарушает жизнедеятельность гриба?
• Что отличает имидазолы от триазолов по спектру действия и применению?
• Какими механизмами грибы приобретают устойчивость к азолам?
• Почему лекарственные взаимодействия являются повторяющейся темой при использовании триазолов?

Key concepts

• Ингибирование ланостерол-14-альфа-деметилазы (CYP51 / ERG11)
• Истощение эргостерола и накопление токсичных стеролов
• Имидазолы против триазолов
• Фунгистатическая активность в отношении дрожжей
• Мутация и сверхэкспрессия ERG11
• Резистентность, опосредованная эффлюксными насосами
• Лекарственные взаимодействия с цитохромом P450

Mechanisms

Азолы связываются с гемовым железом ланостерол-14-альфа-деметилазы (CYP51), фермента, который деметилирует ланостерол на пути к эргостеролу. Ингибирование этого фермента приводит к истощению эргостерола и накоплению аберрантных, токсичных метилированных стеролов, дестабилизирующих грибковую мембрану; в отношении большинства дрожжей эффект является фунгистатическим. Триазолы (флуконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, изавуконазол) более селективны в отношении грибкового фермента по сравнению с человеческим, чем более старые имидазолы, что расширяет их системное применение. Резистентность возникает главным образом из-за точечных мутаций в ERG11, которые снижают связывание препарата, сверхэкспрессии ERG11 и усиления регуляции эффлюксных транспортеров, которые выкачивают препарат, как подробно описано Шиханом и соавт. (1999) и Ганнумом и Райсом (1999).

Clinical relevance

Триазолы являются центральными агентами в лечении кандидоза и аспергиллеза, а чувствительность к азолам является рутинным фактором при интерпретации грибковых инфекций (Patterson et al., 2016). Их взаимодействие с системой цитохрома P450 также делает их частой темой в фармакологии. Данная статья описывает, как действует этот класс препаратов и как возникает резистентность; она не является основанием для выбора или дозирования терапии у конкретного пациента.

Epidemiology

Азолорезистентность является растущей проблемой. Приобретенная азолорезистентность у Aspergillus fumigatus — частично обусловленная воздействием сельскохозяйственных азольных фунгицидов — была зарегистрирована во многих странах и осложняет лечение инвазивного аспергиллеза (Lestrade et al., 2019). Азолорезистентные и изначально менее чувствительные виды Candida также представляют собой растущую клиническую проблему.

History

Имидазолы появились в конце 1960-х и 1970-х годов в основном как топические средства, а внедрение системного триазола флуконазола в конце 1980-х годов преобразило противогрибковую терапию, предложив перорально доступный, сравнительно безопасный препарат. Последующие триазолы расширили спектр действия на плесневые грибы, а обобщение механизма действия и фармакологии этого класса Шиханом, Хичкоком и Сибли (1999) подытожило его быстрое развитие.

Debates

Насколько использование фунгицидов в окружающей среде способствует развитию клинической азолорезистентности?

Азолорезистентный Aspergillus fumigatus может возникать как у леченых пациентов, так и в окружающей среде в результате воздействия сельскохозяйственных азольных фунгицидов; относительный вклад этого экологического пути и то, как он должен формировать стратегию управления, является активным вопросом.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

В чем разница между имидазолом и триазолом?

Оба являются азолами, но имидазолы имеют два атома азота в азольном кольце, а триазолы — три. Триазолы, как правило, более селективны в отношении грибкового целевого фермента и являются основными системно используемыми представителями этого класса, тогда как многие имидазолы используются местно.

Азолы фунгицидны или фунгистатичны?

В отношении большинства дрожжей азолы являются фунгистатическими — они ингибируют рост, а не быстро убивают организм, что является одной из причин развития резистентности и персистенции при длительном применении.