Полиеновые и эхинокандиновые противогрибковые препараты

Полиены и эхинокандины — это два класса противогрибковых препаратов, определяемые по месту их воздействия на грибковую клетку. Полиены, такие как амфотерицин B, атакуют грибковую мембрану, связываясь с ее стеролом, в то время как эхинокандины, такие как каспофунгин, атакуют клеточную стенку гриба, блокируя синтез глюкана. Оба обладают широким фунгицидным действием против важных патогенов и вместе дополняют азолы, ингибирующие синтез мембран.

Definition

Полиеновые противогрибковые препараты представляют собой амфипатические макролидные соединения, примером которых является амфотерицин B, которые связываются с эргостеролом в грибковой мембране и образуют поры или иным образом нарушают мембрану; эхинокандиновые противогрибковые препараты представляют собой липопептиды, которые неконкурентно ингибируют бета-(1,3)-глюкансинтазу, блокируя синтез основного полимера клеточной стенки гриба.

Scope

Эта статья охватывает два класса параллельно: полиеновый механизм связывания эргостерола и разрушения мембраны, эхинокандиновый механизм ингибирования бета-(1,3)-глюкансинтазы, контрастные профили токсичности и сравнительно ограниченную, но отчетливую резистентность, с которой сталкивается каждый класс. Это справочное описание, а не руководство по назначению.

Core questions

• Как связывание мембранного стерола убивает грибковую клетку?
• Почему воздействие на клеточную стенку обеспечивает эхинокандинам благоприятный профиль токсичности?
• Что объясняет широкий спектр действия амфотерицина B, но заметную токсичность?
• Почему приобретенная резистентность к этим классам сравнительно нечаста, и как она возникает, когда это происходит?

Key concepts

• Связывание эргостерола полиенами
• Образование мембранных пор и утечка
• Ингибирование бета-(1,3)-глюкансинтазы (FKS)
• Воздействие на клеточную стенку против воздействия на клеточную мембрану
• Фунгицидная активность
• Нефротоксичность амфотерицина B и липидные формы
• Эхинокандиновая резистентность, опосредованная мутациями FKS

Mechanisms

Полиены — это амфипатические молекулы, которые интеркалируют в грибковую мембрану, связываясь с эргостеролом; классическая модель утверждает, что они собираются в поры, которые вызывают утечку ионов и малых молекул, убивая клетку, и были предложены дополнительные окислительные механизмы. Их относительное сродство к эргостеролу по сравнению с холестерином, стеролом человека, лежит в основе их селективности, но перекрытие способствует токсичности для хозяина, в частности нефротоксичности, для смягчения которой были разработаны липидные формы (Lewis, 2011). Эхинокандины действуют на клеточную стенку: они неконкурентно ингибируют бета-(1,3)-глюкансинтазу, истощая несущий полимер стенки и вызывая осмотическую нестабильность и гибель клетки, действие, ограниченное грибом, поскольку у клеток млекопитающих отсутствует этот фермент (Denning, 2003). Резистентность к обоим классам сравнительно ограничена; резистентность к эхинокандинам, когда она возникает, в основном обусловлена мутациями в генах FKS, кодирующих мишень глюкансинтазы.

Clinical relevance

Амфотерицин B и эхинокандины являются эталонными препаратами для серьезных инвазивных грибковых инфекций, и оба играют важную роль в изучении и лечении кандидоза и других глубоких микозов (Pappas et al., 2009). Контраст между широким спектром действия амфотерицина B, но более высокой токсичностью, и благоприятным профилем безопасности эхинокандинов, но более узким спектром, является повторяющимся учебным моментом. Эта статья описывает классы и их механизмы и не является основой для индивидуального лечения или принятия решений о дозировке.

Epidemiology

Приобретенная резистентность к полиенам встречается редко, что позволило амфотерицину B оставаться эффективным препаратом, несмотря на десятилетия использования; резистентность к эхинокандинам в целом остается нечастой, но сообщалось о ней, особенно у некоторых видов Candida под селективным давлением, и она отслеживается в рамках надзора за резистентностью. Относительная редкость резистентности является одной из причин, по которой эти классы ценятся как резервные препараты.

History

Амфотерицин B, введенный в конце 1950-х годов, на протяжении десятилетий был основой системной противогрибковой терапии и остается эталоном широкого спектра действия, при этом липидные формы были позже разработаны для снижения его токсичности. Эхинокандины появились на рубеже XXI века как первый новый класс противогрибковых препаратов за многие годы, нацеленный на клеточную стенку, а не на мембрану, что было рассмотрено Деннингом (Denning, 2003).

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Чем полиены и эхинокандины отличаются по своим мишеням?

Полиены, такие как амфотерицин B, воздействуют на клеточную мембрану гриба, связываясь с ее стеролом, эргостеролом, и нарушая мембрану. Эхинокандины, такие как каспофунгин, воздействуют на клеточную стенку гриба, ингибируя бета-(1,3)-глюкансинтазу. Один действует на мембрану, другой — на стенку.

Почему эхинокандины считаются относительно хорошо переносимыми?

Их фермент-мишень, бета-(1,3)-глюкансинтаза, синтезирует полимер, который находится в клеточной стенке гриба, но не в клетках человека, поэтому препарат мало действует на организм хозяина. Эта специфичность к клеточной стенке обеспечивает классу в целом благоприятный профиль токсичности по сравнению с амфотерицином B.