Фармакокинетика и токсичность противогрибковых препаратов

Фармакокинетика противогрибковых препаратов описывает, как организм абсорбирует, распределяет, метаболизирует и выводит противогрибковые средства, в то время как токсичность описывает вред, который эти агенты могут нанести организму хозяина. Эти два аспекта тесно связаны: те же сходства с эукариотами, которые затрудняют избирательное воздействие на грибы, также делают некоторые противогрибковые препараты склонными к токсичности для хозяина и к широкой изменчивости воздействия препарата.

Definition

Фармакокинетика противогрибковых препаратов — это количественное исследование временного хода абсорбции, распределения, метаболизма и выведения противогрибкового препарата в организме; токсичность противогрибковых препаратов относится к неблагоприятным эффектам, которые эти агенты оказывают на ткани хозяина, что в совокупности ограничивает способы использования этих препаратов.

Scope

Эта статья охватывает различия в пути введения, пероральной биодоступности, распределении в тканях, метаболизме и элиминации между классами противогрибковых препаратов, причины использования терапевтического лекарственного мониторинга для некоторых агентов, а также характерные токсичности и лекарственные взаимодействия каждого класса. Это справочное описание фармакологии противогрибковых препаратов, а не руководство по дозированию или назначению.

Core questions

• Как путь введения влияет на воздействие противогрибкового препарата?
• Почему пероральная абсорбция некоторых триазолов вариабельна?
• Какие агенты требуют терапевтического лекарственного мониторинга и почему?
• Какие характерные токсичности и взаимодействия определяют каждый класс?

Key concepts

• Пути введения (внутривенный, пероральный, местный)
• Пероральная биодоступность и влияние пищи/pH
• Проникновение в ткани и центральную нервную систему
• Печеночный метаболизм и взаимодействия с цитохромом P450
• Терапевтический лекарственный мониторинг
• Фармакокинетические/фармакодинамические (ФК/ФД) индексы
• Нефротоксичность и гепатотоксичность
• Липидные формы для снижения токсичности

Mechanisms

Классы противогрибковых препаратов резко различаются по своей фармакологии, как это суммировано Льюисом (Lewis, 2011). Амфотерицин B вводится внутривенно, широко распределяется и наиболее известен дозозависимой нефротоксичностью и инфузионными реакциями — токсичностью, для уменьшения которой были разработаны липидные формы. Триазолы различаются по пероральной биодоступности — некоторые зависят от кислотности желудка или пищи, и воздействие может быть нерегулярным — и метаболизируются, а также ингибируют печеночные ферменты цитохрома P450, что приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям и обосновывает терапевтический лекарственный мониторинг для нескольких агентов (Sheehan et al., 1999). Флуцитозин выводится почками и хорошо проникает в ткани, включая центральную нервную систему, но может вызывать угнетение костного мозга при высоких концентрациях. Эхинокандины вводятся внутривенно, имеют ограниченную пероральную абсорбцию, не являются основными субстратами цитохрома P450 и, как правило, хорошо переносятся (Denning, 2003). Связывая воздействие препарата с эффектом, фармакокинетические/фармакодинамические индексы описывают, зависит ли активность от пиковой концентрации, общего воздействия или времени выше порогового значения для каждого класса.

Clinical relevance

Фармакокинетические различия объясняют, почему некоторые противогрибковые препараты предназначены для внутривенного введения, почему для некоторых триазолов используется мониторинг уровня препарата, и почему токсичность и взаимодействия играют важную роль в изучении и управлении этими препаратами (Pappas et al., 2009). Эта статья описывает фармакологию классов на концептуальном уровне; она не содержит рекомендаций по дозированию, пороговых значений мониторинга или индивидуальных советов по лечению.

History

Фармакология противогрибковых препаратов развивалась по мере накопления классов: токсичность амфотерицина B стимулировала десятилетия работы над более безопасными липидными формами и методами инфузии, триазолы ввели центральные темы переменной пероральной абсорбции и взаимодействий с цитохромом P450, а эхинокандины добавили класс со сравнительно простым, благоприятным профилем. Синтез этих направлений в целостную фармакологию отражен в таких обзорах, как Lewis (2011).

Debates

Когда оправдан терапевтический лекарственный мониторинг триазолов?

Поскольку воздействие триазолов может широко варьироваться между пациентами, а как недостаточное, так и избыточное воздействие имеют последствия, ценность, цели и рутинное использование терапевтического лекарственного мониторинга для таких агентов, как вориконазол и итраконазол, остаются предметом дискуссий.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Почему амфотерицин B вводится внутривенно, а не перорально?

Амфотерицин B очень плохо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, поэтому пероральное введение не обеспечивает системных уровней препарата, необходимых для лечения инвазивной инфекции. При системных заболеваниях его вводят внутривенно, в то время как пероральные формы служат только для местного действия в кишечнике.

Почему некоторые противогрибковые препараты требуют терапевтического лекарственного мониторинга?

Некоторые триазолы имеют вариабельную абсорбцию и метаболизм, поэтому достигаемое воздействие препарата может сильно различаться у разных людей. Измерение уровней препарата помогает связать это воздействие с широкой межиндивидуальной вариабельностью, поэтому мониторинг обсуждается для таких агентов, как вориконазол и итраконазол. Это общая концепция, а не рекомендации по дозированию.