Механизмы противогрибковой резистентности

Механизмы противогрибковой резистентности — это молекулярные и клеточные стратегии, с помощью которых грибы избегают действия противогрибковых препаратов. Поскольку основные классы противогрибковых средств действуют на небольшой набор консервативных мишеней — эргостерол и его биосинтез, глюкансинтазу клеточной стенки грибов и синтез нуклеиновых кислот — резистентность обычно возникает путем изменения этих мишеней, увеличения их продукции или выкачивания препарата из клетки.

Definition

Механизмы противогрибковой резистентности — это наследуемые или адаптивные изменения, включая мутацию фермента-мишени, сверхэкспрессию мишени, отток препарата и толерантность, связанную с биопленками, которые снижают чувствительность грибов к противогрибковым агентам.

Scope

Эта тема объясняет основные биохимические и генетические пути развития противогрибковой резистентности, организованные по классам препаратов, и то, как они связаны с ограниченным арсеналом противогрибковых средств. Это микробиологический справочник, ориентированный на механизмы. Отдельно написанный узел по механизмам противогрибковой резистентности в рамках подраздела микологии связан как соседний; эта запись рассматривает те же механизмы в области антимикробной резистентности.

Core questions

• Как каждый основной класс противогрибковых препаратов становится подверженным резистентности?
• Почему изменение мишени, сверхэкспрессия мишени и отток повторяются как темы в разных классах препаратов?
• В чем разница между резистентностью, толерантностью и персистенцией у грибов?

Key concepts

• Мутация и сверхэкспрессия мишени ERG11/Cyp51 (азолы)
• Эффлюксные насосы (транспортеры ABC и MFS)
• Мутации гена FKS (эхинокандины)
• Сниженное содержание эргостерола (полиены)
• Потеря активации или поглощения флуцитозина
• Толерантность, связанная с биопленками
• Перекрестная резистентность и множественная лекарственная устойчивость
• Экологический отбор резистентности

Mechanisms

Для азолов резистентность возникает главным образом из-за точечных мутаций и сверхэкспрессии ERG11 (кодирующего целевую ланостерол-14-альфа-деметилазу, Cyp51), а также из-за повышения активности АТФ-связывающих кассетных (ABC) и основных суперсемейств переносчиков (MFS), которые снижают внутриклеточные уровни препарата (Perlin 2017). Для эхинокандинов резистентность обусловлена мутациями в генах FKS1/FKS2, кодирующих мишень бета-1,3-глюкансинтазы. Резистентность к полиенам сравнительно редка и связана с уменьшением или изменением эргостерола в мембране, стерола, связывающего полиены. Резистентность к флуцитозину возникает после потери ферментов, которые поглощают или активируют препарат. Биопленки добавляют слой фенотипической толерантности, независимой от этих генетических изменений. У Aspergillus fumigatus характерные мутации Cyp51A, связанные с воздействием азолов из окружающей среды, иллюстрируют, как отбор вне клиники может формировать клиническую резистентность (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

Понимание механизмов резистентности лежит в основе тестирования чувствительности, эпиднадзора и интерпретации рекомендаций по лечению, поскольку присутствующий механизм определяет, какие классы препаратов остаются активными (Patterson 2016; Perlin 2017). Эта запись объясняет эти механизмы для справки; она не предоставляет информацию о дозировке или индивидуализированные рекомендации по лечению.

Epidemiology

Клиническое воздействие этих механизмов наиболее заметно при азолрезистентном Aspergillus fumigatus и при резистентности к эхинокандинам и азолам среди видов Candida, при этом воздействие азолов из окружающей среды признано движущей силой устойчивой грибковой инфекции (Fisher 2018; Verweij 2016). Узкий спектр классов противогрибковых препаратов делает каждый механизм резистентности непропорционально значимым (Roemer 2014).

History

По мере того как триазолы, а затем эхинокандины входили в клиническую практику, молекулярная основа резистентности к каждому классу постепенно определялась — мутации мишени и отток для азолов, мутации FKS для эхинокандинов — и открытие отобранной окружающей средой азолрезистентности у Aspergillus fumigatus переосмыслило противогрибковую резистентность как проблему «Единого здоровья» (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

Вызывает ли использование азолов в окружающей среде отбор клинически важных механизмов резистентности?

Азолрезистентность, опосредованная Cyp51A, у Aspergillus fumigatus была связана с сельскохозяйственными азольными фунгицидами, что вызывает споры о том, насколько экологический отбор, в отличие от отбора внутри хозяина во время терапии, объясняет клиническую резистентность.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

Каков наиболее распространенный механизм резистентности к азолам у грибов?

Резистентность к азолам чаще всего обусловлена мутациями и сверхэкспрессией целевого фермента ERG11/Cyp51, а также увеличенным оттоком препарата, что в совокупности снижает эффективность ингибирования препаратом синтеза эргостерола.

Чем этот узел отличается от узла по микологии с похожим названием?

Отдельный узел по механизмам противогрибковой резистентности находится в подразделе микологии; этот узел охватывает те же механизмы, но расположен в области антимикробной резистентности и связан с ним как соседний, а не дублирует его.