Резистентность и ускользание вирусов от действия противовирусных препаратов

Вирусы быстро реплицируются и, особенно РНК-вирусы, часто мутируют, поэтому препарат, подавляющий большую часть вирусной популяции, может отбирать редкие варианты, которые выживают под его воздействием. Противовирусная резистентность является результатом такого отбора: генетические изменения в целевом вирусном белке, которые снижают связывание или эффект препарата, позволяя вирусу ускользать от терапии.

Definition

Противовирусная резистентность — это наследуемое снижение чувствительности вируса к препарату, возникающее, когда мутации в белке-мишени препарата снижают связывание или активность препарата и затем отбираются при продолжающемся воздействии препарата, позволяя резистентному варианту реплицироваться, несмотря на лечение.

Scope

Эта тема охватывает причины и механизмы развития резистентности вирусов к противовирусным препаратам — роль скорости мутации вирусов и разнообразия популяций, мутации, связанные с резистентностью, в мишенях препаратов, генетический барьер для резистентности и стратегии, такие как комбинированная терапия, которые ограничивают ускользание. Она объясняет биологию резистентности, а не методы лечения резистентной инфекции у пациента.

Core questions

• Почему вирусы, особенно РНК-вирусы, склонны к развитию резистентности?
• Как мутации, связанные с резистентностью, снижают эффект препарата?
• Что такое генетический барьер для резистентности и почему он различается для разных препаратов?
• Как комбинированная терапия ограничивает появление резистентности?
• Какова цена приспособленности мутаций резистентности?

Key concepts

• Скорость мутации вируса и разнообразие квазивидов
• Мутации, связанные с резистентностью
• Отбор под давлением препарата
• Генетический барьер для резистентности
• Комбинированная (многокомпонентная) терапия
• Цена приспособленности резистентности
• Перекрестная резистентность внутри класса препаратов
• Реассортация у сегментированных вирусов

Mechanisms

Ошибочные вирусные полимеразы генерируют разнообразную популяцию (квазивид), в которой могут уже существовать варианты с мутациями в мишени препарата. Воздействие препарата затем отбирает эти варианты, которые распространяются по мере подавления чувствительного большинства. Генетический барьер препарата отражает, сколько мутаций необходимо для ускользания от него; комбинированные режимы повышают этот барьер, потому что вирус должен приобрести резистентность к нескольким агентам одновременно, что является принципом эффективной терапии ВИЧ, описанной Артсом и Хазудой (Arts and Hazuda, 2012). Де Клерк и Ли (De Clercq and Li, 2016) отмечают резистентность как повторяющееся ограничение для всех классов противовирусных препаратов, а резистентность к ингибиторам нейраминидазы, таким как осельтамивир (исследовано Николсоном и соавт. (Nicholson et al., 2000)), иллюстрирует ускользание при гриппе. У сегментированных вирусов реассортация предлагает дополнительный путь к новым генотипам, которые могут нести резистентность, как рассмотрено Макдональдом и соавт. (McDonald et al., 2016). Мутации резистентности часто сопряжены с потерей приспособленности, поэтому резистентные варианты могут реплицироваться менее эффективно в отсутствие препарата.

Clinical relevance

Резистентность является основной причиной неэффективности противовирусной терапии и ключевым обоснованием для комбинированных режимов и тестирования на резистентность; ее понимание необходимо для интерпретации того, почему некоторые методы лечения теряют свою эффективность. Эта статья объясняет биологическую основу резистентности и не является руководством по выбору или изменению терапии, что требует клинической оценки.

History

Резистентность стала определяющей проблемой в эпоху ВИЧ, когда монотерапия быстро сводилась на нет мутациями ускользания, пока комбинированные режимы не повысили генетический барьер, история, рассказанная Артсом и Хазудой (Arts and Hazuda, 2012). Аналогичная динамика при гриппе и других вирусах, каталогизированная наряду с данными об одобренных препаратах Де Клерком и Ли (De Clercq and Li, 2016), сделала мониторинг резистентности постоянной чертой противовирусной практики.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

Почему вирусы развивают резистентность к противовирусным препаратам?

Вирусы быстро реплицируются и часто мутируют, поэтому редкие варианты с изменениями в мишени препарата могут выживать при лечении и затем размножаться, поскольку препарат подавляет чувствительное большинство, позволяя резистентному варианту преобладать.

Как комбинированная терапия замедляет развитие резистентности?

Использование нескольких препаратов с разными мишенями означает, что вирусу придется одновременно приобрести мутации резистентности ко всем из них, что гораздо менее вероятно, чем развитие резистентности к одному препарату.