Устойчивость к противовирусным препаратам при гриппе и ВИЧ

Устойчивость к противовирусным препаратам при гриппе и ВИЧ — это потеря восприимчивости этих вирусов к лекарствам, направленным на них. Оба вируса быстро реплицируются с низкой точностью, генерируя разнообразные популяции, из которых под давлением лекарств отбираются резистентные варианты — при гриппе это мутации в мишенях нейраминидазы или полимеразы, а при ВИЧ — мутации в обратной транскриптазе, протеазе и интегразе. Они являются двумя классическими учебными примерами устойчивости к противовирусным препаратам.

Definition

Устойчивость к противовирусным препаратам при гриппе и ВИЧ относится к генетически обусловленному снижению вирусной восприимчивости к противовирусным или антиретровирусным препаратам, возникающему в результате отбора мутаций устойчивости в белке-мишени препарата под давлением лекарства.

Scope

Эта тема использует грипп и ВИЧ для иллюстрации того, как возникает, обнаруживается и концептуально управляется устойчивость к противовирусным препаратам на популяционном уровне. Она охватывает мишени основных классов лекарств, мутации, которые придают устойчивость, и различие между передаваемой и приобретенной устойчивостью. Это справочник по микробиологии и устойчивости к противомикробным препаратам, а не руководство по выбору противовирусной терапии.

Core questions

• Почему ошибочная репликация и большие размеры популяции делают грипп и ВИЧ склонными к устойчивости?
• Какие мишени лекарств и мутации лежат в основе устойчивости каждого вируса?
• В чем разница между передаваемой (первичной) и приобретенной (вторичной) лекарственной устойчивостью?

Key concepts

• Вирусные квазивиды и мутации под селективным давлением
• Устойчивость к ингибиторам нейраминидазы (например, H275Y)
• Устойчивость к адамантанам (ионный канал M2)
• Устойчивость к ингибиторам обратной транскриптазы, протеазы и интегразы
• Передаваемая против приобретенной лекарственной устойчивости
• Генотипическое тестирование на устойчивость
• Комбинированная терапия и генетический барьер для устойчивости
• Приверженность лечению и отбор устойчивости

Mechanisms

Вирусы гриппа и ВИЧ реплицируются с низкой точностью и производят огромное количество потомства, поэтому уже существующие и вновь возникающие варианты многочисленны; противовирусные препараты затем отбирают те, которые несут мутации устойчивости. При гриппе устойчивость к ингибиторам нейраминидазы возникает из-за замещений в нейраминидазе, таких как H275Y в подтипе N1, в то время как более старые адамантаны ограничены широко распространенной устойчивостью к ионным каналам M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). При ВИЧ мутации устойчивости накапливаются в мишенях обратной транскриптазы, протеазы и интегразы соответствующих классов препаратов; комбинированная антиретровирусная терапия повышает генетический барьер для устойчивости, требуя множественных одновременных мутаций, поэтому многокомпонентные режимы и хорошая приверженность лечению имеют центральное значение для длительного подавления вируса (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

Устойчивость определяет, как запасаются противовирусные препараты против гриппа и как разрабатываются и контролируются антиретровирусные режимы на популяционном уровне, включая роль тестирования на устойчивость в эпиднадзоре (De Clercq 2016; Arts 2012). Эта запись объясняет принципы и механизмы для справки и образования; она не предоставляет рекомендаций по выбору режима, дозировке или индивидуализированному лечению, которые зависят от текущих клинических рекомендаций и тестирования на устойчивость.

Epidemiology

Устойчивость к противовирусным препаратам против гриппа появлялась волнами, включая сезон широкого распространения устойчивости к осельтамивиру у сезонного H1N1 до 2009 года, что привело к постоянному глобальному надзору за восприимчивостью к ингибиторам нейраминидазы (Moscona 2005; De Clercq 2016). При ВИЧ как передаваемая, так и приобретенная лекарственная устойчивость отслеживаются по всему миру, поскольку они влияют на долговечность антиретровирусной терапии первой линии и выбор режимов на популяционном уровне (Arts 2012).

History

Устойчивость была признана для каждого последующего класса противовирусных препаратов по мере его внедрения — адамантаны, затем ингибиторы нейраминидазы при гриппе, а также ингибиторы обратной транскриптазы, протеазы и интегразы при ВИЧ. Переход от монотерапии к комбинированной антиретровирусной терапии в 1990-х годах был в значительной степени обусловлен необходимостью повышения генетического барьера против лекарственной устойчивости ВИЧ (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

Почему грипп и ВИЧ особенно склонны к развитию устойчивости к противовирусным препаратам?

Оба вируса быстро реплицируются и копируют свои геномы со множеством ошибок, производя большие, генетически разнообразные популяции. При наличии противовирусного препарата отбираются варианты, которые случайно несут мутации устойчивости, и могут стать доминирующими.

Почему ВИЧ лечат комбинациями препаратов?

Комбинированная антиретровирусная терапия воздействует на несколько вирусных белков одновременно, поэтому вирусу потребуется множество одновременных мутаций для ускользания. Этот более высокий генетический барьер, наряду с хорошей приверженностью лечению, делает возможным длительное подавление вируса; конкретный выбор режима является предметом клинических рекомендаций, а не этой справочной записи.