Трансляция генотипа в фенотип

Трансляция генотипа в фенотип — это этап, который преобразует необработанные результаты фармакогенетического тестирования в клинически интерпретируемое заключение о том, как, согласно прогнозам, организм пациента будет реагировать на лекарство. Генотип, состоящий из звездчатых аллелей, сначала преобразуется в диплотип, а затем сопоставляется с прогнозируемым фенотипом, таким как медленный, промежуточный, нормальный или ультрабыстрый метаболизатор.

Definition

Трансляция генотипа в фенотип — это процесс присвоения пациенту прогнозируемого функционального фенотипа, такого как статус метаболизатора, на основе его предполагаемого диплотипа функциональных, сниженно-функциональных и нефункциональных аллелей, часто посредством показателя активности, который агрегирует прогнозируемую функцию каждой аллели.

Scope

Статья охватывает логику преобразования информации об аллелях и диплотипах в прогнозируемые фенотипические категории, роль показателей активности в явном выражении этого сопоставления и стандартизированную терминологию, используемую для представления результатов. Это методологическая тема, касающаяся интерпретации, а не каталог правил дозирования лекарств в зависимости от генов.

Core questions

• Как отдельным звездчатым аллелям присваивается функциональный статус?
• Как диплотип объединяется в единый прогнозируемый фенотип?
• Что представляет собой показатель активности и где он перестает быть применимым?
• Как можно стандартизировать термины результатов, чтобы лаборатории последовательно сообщали о фенотипе?

Key concepts

• Номенклатура звездчатых аллелей
• Диплотип
• Функциональные, сниженно-функциональные и нефункциональные аллели
• Прогнозируемый фенотип метаболизатора
• Показатель активности
• Стандартизированная терминология результатов

Key theories

Модель показателя активности

Каждой аллели присваивается числовое значение, отражающее ее прогнозируемую ферментативную активность; суммирование значений двух аллелей дает показатель, который сопоставляется с фенотипической категорией, делая этап трансляции генотипа в фенотип явным и воспроизводимым.

Mechanisms

Трансляция происходит поэтапно. Генотипирование выявляет варианты, которые организуются в звездчатые аллели с помощью ресурсов определения аллелей, таких как PharmVar; каждая аллель аннотируется функциональным статусом. Две аллели пациента образуют диплотип, и прогнозируемые функции объединяются, часто посредством показателя активности, который суммирует значения для каждой аллели. Эта сумма затем сопоставляется с фенотипической категорией. Поскольку лаборатории исторически использовали разные обозначения категорий, была разработана консенсусная терминология, чтобы один и тот же диплотип давал один и тот же сообщаемый фенотип в разных условиях, а курируемые базы знаний предоставляют доказательства, связывающие аллели с функцией.

Clinical relevance

Надежное присвоение фенотипа лежит в основе того, как фармакогеномные результаты интерпретируются и используются в исследованиях и клинической практике, а непоследовательная трансляция может привести к тому, что один и тот же генотип будет означать разные вещи. Эта статья описывает метод интерпретации и стандартизированную терминологию; она не определяет специфические для лекарств действия или индивидуальные решения о лечении.

Epidemiology

Частоты аллелей существенно различаются в разных популяциях, поэтому относительная распространенность прогнозируемых фенотипических категорий варьируется в зависимости от происхождения; ресурсы по определению и частоте аллелей документируют это различие.

Evidence & guidelines

Стандартизированная трансляция основывается на ресурсах по определению аллелей, таких как PharmVar, консенсусной терминологии результатов от Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) и рамках для оценки силы базовых фармакогеномных знаний.

History

Номенклатура звездчатых аллелей возникла из генетики цитохрома P450, а показатель активности CYP2D6 2008 года предоставил области прозрачный способ объединения диплотипов в фенотипические категории. Последующие консенсусные усилия стандартизировали термины результатов, а управление определением аллелей перешло к специализированным консорциумам, с добавлением рамок оценки знаний для указания того, насколько хорошо обоснована каждая трансляция.

Debates

Как следует определять границы фенотипических категорий?

Пороговые значения показателя активности, разделяющие промежуточных и нормальных метаболизаторов, а также обработка аллелей с неопределенной функцией, влияют на то, какой фенотип получает диплотип; гармонизация этих границ между генами и лабораториями остается активным направлением стандартизации.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• J. Steven Leeder
• Kelly Caudle
• Teri Klein
• Magnus Ingelman-Sundberg

Seminal works

• gaedigk2008
• caudle2017

Frequently asked questions

Что такое показатель активности?

Это число, образованное путем сложения значений, присвоенных каждой из двух аллелей пациента в соответствии с их прогнозируемой ферментативной функцией; общая сумма затем сопоставляется с фенотипической категорией, такой как промежуточный или нормальный метаболизатор.

Зачем стандартизировать термины фенотипов?

Поскольку один и тот же диплотип в противном случае мог бы быть сообщен с разными обозначениями разными лабораториями, стандартизированные консенсусные термины делают фармакогеномные результаты сопоставимыми и интерпретируемыми в разных условиях.