Популяционные различия фармакогенетических аллелей

Фармакогенетические аллели — вариантны генов, влияющие на то, как организм усваивает, метаболизирует, транспортирует лекарства и реагирует на них, — встречаются с поразительно разной частотой в различных человеческих популяциях. Звездчатый аллель, распространенный в одной популяции, может быть редким или отсутствовать в другой, поэтому клиническая значимость данного фармакогенетического варианта зависит от популяции, в которой он рассматривается.

Definition

Дифференциальное распределение в человеческих популяциях аллельных вариантов генов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств, обычно описываемое с использованием номенклатуры звездчатых (*) аллелей и популяционных частот аллелей.

Scope

Эта тема описывает, как и почему частоты аллелей фармакогенов различаются в разных популяциях, основные каталоги и проекты секвенирования, документирующие эти различия, а также последствия того, какие варианты имеют значение в конкретных условиях. Она сосредоточена на описательной генетике вариаций; это не руководство по тестированию или назначению лекарств.

Core questions

• Какие фармакогены демонстрируют наибольшие различия в частоте между популяциями?
• Как звездчатые аллели и их функциональные категории распределяются по всему миру?
• Какие источники данных документируют частоты аллелей фармакогенов?
• Почему частоты аллелей различаются — какие эволюционные процессы определяют этот паттерн?
• Как популяционные вариации влияют на то, какие аллели должна включать тестовая панель?

Key concepts

• Номенклатура звездчатых (*) аллелей
• Частота аллелей
• Вариации цитохрома P450 (например, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9)
• Функциональные категории аллелей (отсутствие функции, сниженная функция, нормальная функция, повышенная функция)
• Генетический дрейф, отбор и миграция
• Редкие и популяционно-специфические варианты
• Справочные базы данных (1000 Genomes, ExAC/gnomAD, PharmGKB)

Mechanisms

Вариации возникают из-за мутаций в фармакогенах, а затем их частота изменяется на протяжении поколений в результате генетического дрейфа, естественного отбора, а также эффектов «бутылочного горлышка» и экспансии человеческих миграций. Те же процессы, которые привели к глобальным паттернам нейтральных вариаций, также неравномерно распределили функциональные фармакогенетические аллели. Метаанализы популяционного секвенирования показывают, что для генов цитохрома P450, которые метаболизируют значительную долю клинически используемых лекарств, прогнозируемое распределение фенотипов метаболизма существенно различается между популяциями, что обусловлено отчасти общими вариантами и отчасти обилием редких, популяционно-специфических вариантов, которые стандартные генотипирующие панели могут не выявлять. Африканские популяции, сохраняющие наибольшее генетическое разнообразие, несут множество вариантов, которые являются нечастыми или не наблюдаются в других местах, поэтому панели, разработанные в основном на основе европейских данных, систематически недооценивают их фармакогенетические вариации.

Clinical relevance

Насколько хорошо фармакогенетический тест или руководство применимы к пациенту, зависит от того, насколько полно они охватывают аллели, преобладающие в популяции этого пациента. Эта статья объясняет описательную основу такой зависимости и не является рекомендацией относительно того, какие тесты заказывать или как действовать по результатам, что является вопросом для валидированных клинических рекомендаций и квалифицированных клиницистов.

Epidemiology

Каталоги, такие как Проект «1000 геномов», а также крупные агрегации экзомов и геномов, документируют, что частоты аллелей многих фармакогенов различаются в несколько раз между континентальными и региональными популяциями, и что значительная часть функциональных фармакогенетических вариаций состоит из редких вариантов, сконцентрированных в недостаточно изученных популяциях.

History

Фармакогенетика началась с наблюдений в середине XX века за наследственными различиями в метаболизме лекарств, а номенклатура звездчатых аллелей позднее стандартизировала наименование вариантов. Появление популяционного секвенирования — Проект «1000 геномов» и крупные агрегации экзомов в 2010-х годах — позволило количественно оценить частоты аллелей фармакогенов по всему миру, а метаанализы, такие как работа Чжоу и коллег (2017), картировали глобальное распределение аллелей цитохрома P450, подчеркивая как различия в общих вариантах, так и большой резервуар редких вариантов.

Debates

Как следует поступать с редкими и новыми фармакогенетическими вариантами?

Многие функциональные вариации являются редкими и популяционно-специфическими, выходящими за рамки фиксированных генотипирующих панелей; вопрос о том, следует ли предсказывать их эффекты вычислительными методами, проводить всестороннее секвенирование или расширять панели, остается открытым методологическим вопросом.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

Что такое звездчатый (*) аллель?

Номенклатура звездчатых аллелей — это стандартизированная система для наименования вариантных форм фармакогена (например, CYP2D6*4), каждая из которых определяется специфическими вариантами последовательности и относится к определенной функциональной категории. Частоты этих аллелей различаются в разных популяциях.

Почему редкие варианты представляют особую проблему?

Значительная часть функциональных фармакогенетических вариаций состоит из редких, часто популяционно-специфических вариантов. Фиксированные генотипирующие панели, разработанные на основе хорошо изученных популяций, могут их не выявлять, что приводит к недооценке вариаций в недостаточно представленных популяциях.