Terapia-alvo e Inibidores de Quinases

A terapia-alvo utiliza fármacos concebidos para inibir uma molécula específica que impulsiona o crescimento de um cancro, poupando a maioria das células normais. Os inibidores de quinases de pequenas moléculas e os anticorpos monoclonais são as suas principais formas; o exemplo inovador, o imatinib contra a quinase BCR-ABL na leucemia mieloide crónica, estabeleceu que o bloqueio de um único fator oncogénico poderia controlar a doença.

Definition

A terapia-alvo é o tratamento do cancro com agentes que inibem especificamente uma alteração molecular definida — na maioria das vezes uma quinase ativada ou um recetor de fator de crescimento — da qual um tumor depende, em contraste com a citotoxicidade ampla da quimioterapia clássica.

Scope

Este tópico abrange a lógica do tratamento molecularmente direcionado: a dependência de oncogenes, as principais classes de agentes-alvo (inibidores de tirosina quinase e anticorpos terapêuticos), como os biomarcadores preditivos selecionam os doentes e como a resistência emerge. É uma referência conceptual e não fornece dosagens ou orientação de tratamento individualizado.

Core questions

• O que significa para um tumor ser 'viciado' num fator oncogénico?
• Como diferem os inibidores de quinases de pequenas moléculas e os anticorpos terapêuticos?
• Como são utilizados os biomarcadores preditivos para selecionar doentes para terapia-alvo?
• Por que a resistência adquirida se desenvolve com tanta frequência e como é abordada?

Key concepts

• Dependência de oncogenes
• Inibidores de tirosina quinase
• Anticorpos monoclonais terapêuticos
• Recetores de fator de crescimento (por exemplo, HER2, EGFR)
• Biomarcadores preditivos e diagnósticos complementares
• Inibição competitiva de ATP
• Resistência adquirida e mutações 'gatekeeper'
• Toxicidades no alvo e fora do alvo

Key theories

Vício em oncogenes

Alguns tumores tornam-se tão dependentes da atividade contínua de um único oncogene ativado que a inibição apenas do produto desse gene pode deter o seu crescimento ou desencadear a morte celular, fornecendo a base conceptual para a terapia de alvo único.

Mechanisms

Muitos cancros dependem de uma quinase constitutivamente ativa produzida por um gene de fusão, mutação ou amplificação. Os inibidores de pequenas moléculas tipicamente ocupam o bolso de ligação de ATP da quinase e bloqueiam a sinalização a jusante, enquanto os anticorpos monoclonais se ligam ao domínio extracelular de um recetor como o HER2 para interromper a sinalização e recrutar funções efetoras imunes. Como a eficácia depende da presença do alvo, biomarcadores preditivos e diagnósticos complementares selecionam os doentes com maior probabilidade de responder. Os tumores frequentemente escapam através de mutações secundárias que dificultam a ligação do fármaco, ativação de vias de desvio ou amplificação do alvo, o que motiva inibidores de próxima geração e estratégias de combinação. As toxicidades refletem tanto os efeitos no alvo em tecidos normais que utilizam a mesma via quanto a atividade fora do alvo, incluindo os efeitos cardiovasculares observados com alguns agentes.

Clinical relevance

Os agentes-alvo são agora parte integrante do tratamento de muitos cancros molecularmente definidos e são frequentemente utilizados em conjunto com quimioterapia ou imunoterapia. A familiaridade com a sua lógica apoia a leitura crítica de ensaios clínicos orientados por biomarcadores e o cuidado multidisciplinar. Esta entrada descreve mecanismos e princípios e não é uma base para selecionar agentes ou doses para qualquer doente individual.

Evidence & guidelines

A terapia-alvo é regida por indicações definidas por biomarcadores em diretrizes específicas para tumores (por exemplo, NCCN, ESMO), apoiadas por ensaios de registo como os que estabeleceram o imatinib na leucemia mieloide crónica e o trastuzumab no cancro da mama HER2-positivo. Esta referência resume os princípios subjacentes em vez de reproduzir recomendações de indicação ou nível de dose.

History

O campo cristalizou-se em torno da quinase de fusão BCR-ABL da leucemia mieloide crónica: o imatinib, um inibidor racionalmente concebido, produziu respostas duradouras e provou que o direcionamento de um único fator oncogénico poderia ser transformador. Em paralelo, o anticorpo anti-HER2 trastuzumab trouxe o tratamento-alvo para um subconjunto de cancro da mama definido por biomarcadores. Estes sucessos lançaram uma geração de inibidores de quinases e anticorpos terapêuticos e reformularam a oncologia em torno de alvos moleculares.

Debates

Qual a melhor forma de superar a resistência adquirida?

Os tumores tratados com inibidores de quinases frequentemente recidivam através de mutações secundárias ou sinalização de desvio; se devem ser utilizados inibidores sucessivos de próxima geração, combinações iniciais ou a troca guiada por biomarcadores continua a ser uma questão ativa.

Key figures

• Brian J. Druker
• Charles L. Sawyers
• Dennis J. Slamon
• I. Bernard Weinstein
• Douglas Hanahan

Seminal works

• druker-2001
• hudis-2007
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

Como a terapia-alvo difere da quimioterapia?

A quimioterapia danifica amplamente as células em divisão, enquanto a terapia-alvo é projetada para bloquear uma molécula específica da qual um tumor particular depende, o que pode poupar muitas células normais e é geralmente guiada por um teste de biomarcador.

Por que a terapia-alvo às vezes para de funcionar?

Os tumores podem adquirir novas mutações que impedem o fármaco de se ligar ao seu alvo, ou ativar vias de sinalização alternativas, permitindo que as células resistentes cresçam apesar do tratamento contínuo.