Inibidores da Angiogênese e Direcionamento Vascular

Os inibidores da angiogênese são agentes que bloqueiam a formação de novos vasos sanguíneos de que os tumores necessitam para crescer além de um pequeno tamanho e para se disseminar. Ao interromper os sinais que impulsionam o crescimento dos vasos — mais proeminentemente a via do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) — esses medicamentos visam privar o tumor de seu suprimento sanguíneo, uma estratégia distinta de matar diretamente as células cancerosas.

Definition

Inibidores da angiogênese são agentes que suprimem o crescimento de novos vasos sanguíneos em um tumor, tipicamente bloqueando a via do fator de crescimento endotelial vascular, limitando assim o suprimento sanguíneo do tumor e sua capacidade de crescer e metastatizar.

Scope

Este tópico abrange o conceito de angiogênese tumoral, o eixo de sinalização do VEGF que a impulsiona, as principais abordagens terapêuticas (anticorpos que neutralizam o VEGF, inibidores de pequenas moléculas das quinases do receptor de VEGF e receptores-isca), e a ideia de normalização vascular. É de caráter educacional e de referência, não contendo dosagens ou conselhos de tratamento individualizado.

Core questions

• Por que os tumores precisam de novos vasos sanguíneos para crescer além de um pequeno tamanho?
• Qual é o papel do fator de crescimento endotelial vascular na angiogênese tumoral?
• Como os anticorpos anti-VEGF, os inibidores da quinase do receptor e os receptores-isca diferem?
• O que se entende por normalização vascular e por que isso pode ser importante?

Key concepts

• Angiogênese tumoral
• Chave angiogênica
• Fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
• Sinalização do receptor de VEGF (VEGFR)
• Anticorpo monoclonal anti-VEGF
• Inibidor da tirosina quinase do VEGFR
• Receptor-isca (armadilha de VEGF)
• Normalização vascular

Key theories

Dependência da angiogênese tumoral

Judah Folkman propôs que os tumores não podem crescer além de alguns milímetros sem recrutar seu próprio suprimento sanguíneo, tornando a angiogênese um passo limitante da taxa no crescimento e metástase do tumor e, portanto, um alvo terapêutico; o bloqueio dos novos vasos foi hipotetizado para conter o tumor.

Mechanisms

Tumores em crescimento excedem o limite de difusão de oxigênio e nutrientes e devem recrutar novos vasos para continuar a se expandir — um evento denominado chave angiogênica. A hipóxia e a sinalização oncogênica levam as células tumorais a secretar fatores pró-angiogênicos, dos quais o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é central; o VEGF liga-se a receptores tirosina quinase em células endoteliais, estimulando sua proliferação, migração e a formação de novos capilares. A terapia antiangiogênica interrompe essa via em vários pontos: anticorpos monoclonais neutralizam o VEGF circulante, inibidores de tirosina quinase de pequenas moléculas bloqueiam o domínio quinase intracelular dos receptores de VEGF, e receptores-isca solúveis sequestram o ligante. Além de simplesmente reduzir o número de vasos, o bloqueio do VEGF pode normalizar transitoriamente a vasculatura tumoral anormal e permeável, um mecanismo proposto pelo qual os agentes antiangiogênicos podem melhorar a entrega de medicamentos citotóxicos coadministrados. Como esses agentes atuam em um processo fisiológico compartilhado com tecidos normais, seus efeitos não são inteiramente específicos do tumor.

Clinical relevance

A terapia antiangiogênica é um exemplo proeminente de direcionamento do microambiente e do suprimento sanguíneo do tumor, em vez da própria célula cancerosa, e ilustra como uma hipótese de ciência básica sobre a biologia tumoral se traduziu em uma classe terapêutica. Esta entrada explica o mecanismo para apoiar a compreensão de como a classe é categorizada e atua; é de caráter educacional e de referência, e não uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A prova de princípio clínica veio quando o bevacizumab, um anticorpo monoclonal contra o VEGF, adicionado à quimioterapia, melhorou os resultados em câncer colorretal metastático em um ensaio randomizado — a primeira demonstração de que um agente antiangiogênico poderia prolongar a sobrevida. Agentes subsequentes da via do VEGF, incluindo inibidores de tirosina quinase do receptor e receptores-isca, foram desenvolvidos em vários tipos de tumor, e revisões mecanísticas enquadraram a angiogênese como um alvo terapêutico estabelecido.

History

A proposta de Judah Folkman em 1971 de que o crescimento tumoral é dependente da angiogênese reformulou a biologia do câncer e sugeriu que o bloqueio da formação de novos vasos poderia ser terapêutico. A identificação e clonagem do fator de crescimento endotelial vascular por Napoleone Ferrara e colegas no final da década de 1980 forneceram um alvo molecular definido. Este trabalho levou ao bevacizumab, o primeiro anticorpo anti-VEGF a demonstrar um benefício de sobrevida em 2004, e a uma classe mais ampla de inibidores da via do VEGF e ao conceito de normalização vascular.

Debates

A terapia antiangiogênica funciona principalmente privando os tumores ou normalizando sua vasculatura?

A redução do suprimento sanguíneo e a normalização transitória dos vasos tumorais anormais são explicações mecanicistas concorrentes; a normalização vascular poderia paradoxalmente melhorar a entrega de outros medicamentos, complicando a melhor forma de combinar e interpretar os agentes antiangiogênicos.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

Como os inibidores da angiogênese combatem o câncer?

Eles bloqueiam os sinais — principalmente a via do VEGF — que os tumores usam para desenvolver novos vasos sanguíneos, visando limitar o suprimento sanguíneo do tumor e sua capacidade de crescer e se espalhar, em vez de matar diretamente as células cancerosas.

O que é normalização vascular?

É a ideia de que o bloqueio do VEGF pode temporariamente tornar os vasos sanguíneos anormais e permeáveis de um tumor mais parecidos com vasos normais, o que pode melhorar a entrega da quimioterapia coadministrada; é um mecanismo proposto para como os medicamentos antiangiogênicos atuam.