Receptores Tirosina Quinase

Receptores tirosina quinase (RTKs) são uma grande família de receptores de superfície celular de passagem única cujos domínios citoplasmáticos catalisam a transferência de fosfato para resíduos de tirosina. A ligação do ligante ativa a quinase, e as fosfotirosinas resultantes atuam como um código de recrutamento para proteínas de sinalização a jusante, tornando os RTKs transdutores centrais de sinais de crescimento, diferenciação e metabólicos.

Definition

Um receptor tirosina quinase é um receptor transmembrana com um domínio intrínseco de proteína-tirosina quinase que, após a ligação do ligante, autofosforila e fosforila substratos em tirosina, iniciando assim a sinalização intracelular.

Scope

A entrada aborda a arquitetura compartilhada dos RTKs (região extracelular de ligação ao ligante, hélice transmembrana única, domínio quinase intracelular), o mecanismo de ativação induzida por ligante e trans-autofosforilação, o recrutamento de efetores baseado em fosfotirosina e as principais cascatas a jusante. É um tópico de referência bioquímica e não oferece recomendações clínicas.

Core questions

• Quais características estruturais definem a família dos receptores tirosina quinase?
• Como a ligação do ligante muda a quinase de inativa para ativa?
• Como os sítios de autofosforilação codificam o recrutamento de proteínas a jusante?
• Quais cascatas de sinalização os RTKs ativam e como são desativados?

Key concepts

• Arquitetura transmembrana de passagem única
• Domínio intrínseco de tirosina quinase
• Dimerização induzida por ligante
• Trans-autofosforilação
• Sítios de ancoragem de fosfotirosina
• Efetores de domínio SH2 e PTB
• Cascatas RAS-MAPK e PI3K-AKT
• Regulação negativa do receptor por endocitose

Key theories

Trans-autofosforilação após dimerização

A dimerização ou oligomerização induzida por ligante aproxima dois domínios quinase para que cada um fosforile o outro, aliviando a auto-inibição do loop de ativação e gerando sítios de ancoragem de fosfotirosina que nucleiam a sinalização a jusante.

Mechanisms

Um RTK consiste em uma região extracelular de ligação ao ligante, uma única hélice que atravessa a membrana e um domínio citoplasmático de tirosina quinase. No estado de repouso, a quinase é mantida inativa por interações auto-inibitórias, frequentemente envolvendo o loop de ativação. A ligação do ligante promove a dimerização do receptor (ou reorganiza um dímero pré-formado), posicionando os dois domínios quinase para que se trans-fosforilem mutuamente; a fosforilação do loop de ativação estabiliza a conformação ativa, e a autofosforilação adicional em tirosinas justamembranares e C-terminais cria sítios de ancoragem. Proteínas contendo domínios SH2 ou PTB — adaptadores como GRB2 e enzimas como PI3K e PLCγ — ligam-se a essas fosfotirosinas e propagam o sinal através das cascatas RAS-MAPK e PI3K-AKT. A sinalização é terminada por tirosina fosfatases e por endocitose induzida por ligante e degradação do receptor.

Clinical relevance

A ativação constitutiva de RTKs — por amplificação gênica, mutação ou fusão — é um fator recorrente em muitos cânceres, e os RTKs são o alvo de numerosos inibidores de quinase e anticorpos. Esta entrada descreve a bioquímica da família de receptores e não é uma base para diagnóstico ou tratamento.

History

Os RTKs foram definidos molecularmente na década de 1980, quando a clonagem revelou que o receptor do fator de crescimento epidérmico e receptores de fatores de crescimento relacionados possuem atividade intrínseca de tirosina quinase homóloga aos produtos de certos oncogenes. A síntese de 1990 por Ullrich e Schlessinger enquadrou a lógica de ativação, e o trabalho estrutural e bioquímico subsequente esclareceu como a dimerização, o alívio da auto-inibição e o ancoramento da fosfotirosina convertem a ligação em sinalização.

Key figures

• Axel Ullrich
• Joseph Schlessinger
• Mark Lemmon
• Stevan Hubbard

Seminal works

• ullrich-1990
• lemmon-2010
• hubbard-2000

Frequently asked questions

O que o domínio quinase do receptor realmente fosforila?

Ele transfere fosfato para resíduos de tirosina — tanto no próprio receptor (autofosforilação) quanto em proteínas substrato a jusante — e as fosfotirosinas resultantes servem como sítios de ligação que recrutam proteínas de sinalização.

Por que a dimerização ativa a quinase?

O emparelhamento de dois domínios quinase permite que cada um fosforile o outro em trans, o que alivia a auto-inibição que mantém a quinase isolada inativa e a bloqueia na conformação ativa.