Inibidores de Tirosina Quinase: Mecanismo e Exemplos

Os inibidores de tirosina quinase (ITQs) são fármacos anticancro de pequenas moléculas que bloqueiam a atividade catalítica das tirosina quinases — enzimas que transmitem sinais de crescimento e sobrevivência através da transferência de fosfato para resíduos de tirosina. Ao interromper a sinalização quinásica desregulada da qual um tumor depende, os ITQs podem suprimir a proliferação e a sobrevivência de células malignas com seletividade relativa em comparação com a quimioterapia citotóxica.

Definition

Um inibidor de tirosina quinase é uma pequena molécula que se liga a uma proteína tirosina quinase — mais comummente dentro do seu bolso de ligação ao ATP — e bloqueia a fosfotransferência, interrompendo assim a sinalização a jusante que impulsiona a proliferação e sobrevivência das células tumorais.

Scope

Este tópico aborda o que são as tirosina quinases, como a sua desregulação impulsiona o cancro, como os inibidores de pequenas moléculas atuam no local de ligação do ATP, a distinção entre inibidores competitivos e covalentes ou alostéricos, o problema da resistência adquirida e exemplos representativos. É de caráter educacional-referencial e não fornece recomendações de dosagem ou tratamento.

Core questions

• Como as tirosina quinases transmitem sinais oncogénicos e como a inibição os interrompe?
• Qual a diferença entre inibidores competitivos de ATP, alostéricos e covalentes (irreversíveis)?
• Por que os tumores desenvolvem resistência aos ITQs e através de quais mecanismos?
• Como a seletividade do alvo se relaciona tanto com a eficácia quanto com a toxicidade fora do alvo?

Key concepts

• Proteína tirosina quinase e fosfotransferência
• Bolso de ligação ao ATP (catalítico)
• Inibição competitiva de ATP
• Inibidores alostéricos e covalentes (irreversíveis)
• BCR-ABL e leucemia mieloide crónica
• Mutação "gatekeeper" e resistência adquirida
• Recetores versus tirosina quinases não recetoras
• Seletividade e efeitos fora do alvo

Key theories

Vício em oncogene

Tumores dependentes de uma única tirosina quinase constitutivamente ativa, como BCR-ABL na leucemia mieloide crónica, são extremamente sensíveis à inibição seletiva dessa quinase, o que forneceu a prova de conceito clínica para a classe de fármacos.

Mechanisms

As tirosina quinases catalisam a transferência do γ-fosfato do ATP para os resíduos de tirosina das proteínas substrato, ativando cascatas de sinalização que promovem a proliferação e a sobrevivência. Em muitos cancros, uma quinase é constitutivamente ativada — por fusão génica (por exemplo, BCR-ABL), mutação ativadora ou sobreexpressão recetora — de modo que a sinalização ocorre sem controlo. A maioria dos ITQs de pequenas moléculas são competitivos com o ATP: ocupam o bolso de ligação ao ATP da quinase e impedem a fosfotransferência, desligando a cascata a jusante. Alguns agentes ligam-se a locais alostéricos ou formam ligações covalentes com um resíduo de cisteína para conseguir uma inibição irreversível. Como o bolso de ATP é conservado em todo o quinoma, projetar inibidores com seletividade adequada é um desafio central, e a inibição de quinases fora do alvo contribui para as toxicidades típicas da classe. A resistência emerge comummente através de mutações secundárias (como substituições de "gatekeeper" que reduzem a ligação do fármaco), amplificação do alvo ou ativação de vias de sinalização de desvio.

Clinical relevance

Os ITQs são um pilar da oncologia direcionada e exemplificam como o conhecimento da quinase condutora de um tumor orienta a seleção da terapia. Esta entrada explica o mecanismo e a base conceptual da classe para apoiar a compreensão de como estes fármacos são categorizados e atuam; não é uma base para decisões de tratamento individuais e não contém informações de dosagem.

Evidence & guidelines

A prova de conceito clínica veio da demonstração de que o imatinib, um inibidor seletivo de BCR-ABL, produziu altas taxas de resposta na leucemia mieloide crónica, estabelecendo que a inibição de uma única quinase condutora pode transformar os resultados. Revisões mecanísticas subsequentes catalogaram a classe mais ampla de inibidores de quinase de pequenas moléculas e a base estrutural da inibição competitiva de ATP e covalente.

History

O reconhecimento nas décadas de 1980 e 1990 de que a sinalização aberrante da tirosina quinase impulsiona a transformação maligna motivou a busca por inibidores seletivos. Os relatórios clínicos de 2001 sobre o imatinib na leucemia mieloide crónica positiva para BCR-ABL marcaram a chegada da classe e reformularam a inibição de quinases como uma estratégia terapêutica viável. Gerações posteriores de inibidores abordaram mutações de resistência e expandiram o leque de quinases passíveis de serem alvo.

Debates

Quanta seletividade é desejável num inibidor de quinase?

Inibidores altamente seletivos limitam a toxicidade fora do alvo, mas podem ser comprometidos por mutações de resistência únicas, enquanto inibidores multi-alvo podem ampliar a atividade e combater a sinalização de desvio ao custo de mais efeitos fora do alvo; o equilíbrio ótimo permanece uma questão de design.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

Por que a maioria dos inibidores de tirosina quinase são descritos como competitivos de ATP?

A maioria dos ITQs liga-se dentro do bolso de ligação ao ATP da quinase e compete com o ATP, impedindo a enzima de transferir fosfato para o seu substrato e, assim, desligando a cascata de sinalização.

Por que os tumores frequentemente se tornam resistentes a um inibidor de tirosina quinase?

A resistência surge comummente de mutações secundárias que reduzem a ligação do fármaco (como mutações "gatekeeper"), amplificação da quinase alvo ou ativação de vias de sinalização de desvio alternativas.