Terapias-alvo e Biológicas para o Cancro
As terapias-alvo e biológicas para o cancro são agentes anticancro que atuam em características moleculares definidas das células tumorais ou na resposta imunitária do hospedeiro, em vez de atuarem no mecanismo amplo de dano no DNA e divisão celular que caracteriza a quimioterapia citotóxica clássica. Incluem inibidores de moléculas pequenas de cinases de sinalização, anticorpos monoclonais, inibidores de pontos de controlo imunitário, agentes endócrinos (direcionados por hormonas) e inibidores da formação de vasos sanguíneos tumorais.
Definition
As terapias-alvo e biológicas para o cancro são fármacos antineoplásicos cuja ação é direcionada para um alvo molecular específico (como uma cinase mutada, um recetor de superfície celular, um ponto de controlo imunorregulador, um recetor hormonal ou o eixo de sinalização angiogénico) do qual o tumor depende ou que modula a imunidade antitumoral, em contraste com a citotoxicidade não seletiva da quimioterapia convencional.
Scope
Esta área orienta o leitor para as principais classes farmacológicas que exploram dependências moleculares específicas do cancro ou mecanismos imunitários. Abrange o contraste conceptual com a quimioterapia citotóxica, as principais classes de medicamentos e os seus modos de ação gerais, e o papel dos biomarcadores preditivos na seleção da terapia. A farmacologia detalhada de cada classe é tratada nos tópicos filhos; esta entrada é uma visão geral orientadora e não constitui orientação clínica.
Sub-topics
Core questions
- Como as terapias-alvo e biológicas diferem mecanisticamente da quimioterapia citotóxica?
- Que dependências moleculares (adicção a oncogenes, sobreexpressão de recetores, evasão imunitária) tornam um tumor suscetível a um determinado agente?
- Como os biomarcadores preditivos são usados para combinar uma terapia com um tumor?
- Por que surge a resistência e como as principais classes de medicamentos diferem nos seus padrões de resistência?
Key concepts
- Alvo molecular versus citotoxicidade não seletiva
- Inibidores de pequenas moléculas versus agentes biológicos (anticorpos)
- Biomarcadores preditivos e diagnósticos complementares
- Adicção a oncogenes
- Resistência adquirida e intrínseca
- Terapia endócrina (direcionada por hormonas)
- Angiogénese tumoral
- Bloqueio de pontos de controlo imunitário
Key theories
- Adicção a oncogenes
- Muitos tumores tornam-se dependentes de um único oncogene impulsionador dominante para a sobrevivência, de modo que a inibição seletiva desse impulsionador (por exemplo, BCR-ABL por imatinib) pode produzir efeitos antitumorais desproporcionais, por vezes duradouros.
- Evasão imunitária do cancro e bloqueio de pontos de controlo
- Os tumores podem escapar à destruição imunitária ao ativar vias inibitórias de pontos de controlo imunitário; a libertação desses travões com anticorpos pode restaurar a atividade antitumoral das células T, como demonstrado clinicamente pela primeira vez com a terapia anti-CTLA-4.
Mechanisms
Os agentes aqui agrupados partilham a estratégia de atuar numa característica molecular definida, em vez de na proliferação em massa. Os inibidores de tirosina cinase de pequenas moléculas ocupam o bolso de ligação ao ATP de cinases desreguladas e interrompem as cascatas de sinalização de crescimento. Os anticorpos monoclonais ligam-se a antigénios de superfície celular ou ligantes solúveis, bloqueando a sinalização do recetor e recrutando mecanismos efetores imunitários. Os inibidores de pontos de controlo imunitário são anticorpos que bloqueiam recetores inibitórios como CTLA-4 e PD-1, restaurando as respostas antitumorais mediadas por células T. As terapias endócrinas privam os tumores dependentes de hormonas da sinalização do recetor que impulsiona o seu crescimento. Os inibidores da angiogénese visam a sinalização vascular, principalmente o eixo VEGF, do qual os tumores em crescimento dependem para o seu suprimento sanguíneo. Em todas estas classes, a produção de anticorpos monoclonais de especificidade definida pela tecnologia de hibridoma foi um avanço técnico facilitador.
Clinical relevance
As terapias-alvo e biológicas são centrais para a oncologia médica contemporânea e sustentam a prática de adequar o tratamento à biologia do tumor através de biomarcadores preditivos. Esta entrada descreve as classes farmacológicas a um nível conceptual para apoiar a compreensão de como tais terapias são categorizadas e como atuam; é de natureza educacional-referencial e não constitui base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.
Evidence & guidelines
Os fundamentos clínicos desta área baseiam-se em ensaios marcantes randomizados e de braço único, incluindo a demonstração da atividade do imatinib na leucemia mieloide crónica, do benefício do trastuzumab no cancro da mama com sobreexpressão de HER2, do benefício do bevacizumab no cancro colorretal metastático e do benefício de sobrevivência do ipilimumab no melanoma metastático. Estes ensaios estabeleceram o princípio de que a terapia molecular ou imunologicamente direcionada pode alterar os resultados quando combinada com a característica tumoral relevante.
History
O campo cresceu a partir de dois avanços convergentes: a identificação de impulsionadores oncogénicos específicos e a tecnologia para criar moléculas direcionadas. O método de hibridoma de Köhler e Milstein em 1975 tornou possíveis os anticorpos monoclonais de especificidade definida, semeando a era dos produtos biológicos. Em oncologia, o sucesso do imatinib contra a leucemia mieloide crónica impulsionada por BCR-ABL em 2001 tornou-se a prova de princípio para a terapia-alvo de pequenas moléculas, enquanto o trastuzumab validou a segmentação de anticorpos de um recetor sobreexpresso. A terapia antiangiogénica e, mais tarde, o bloqueio de pontos de controlo imunitário estenderam a estratégia à vasculatura tumoral e à resposta imunitária do hospedeiro.
Key figures
- Brian Druker
- Dennis Slamon
- Georges Köhler
- César Milstein
- James Allison
Related topics
Seminal works
- druker-2001
- slamon-2001
- hodi-2010
- kohler-milstein-1975
Frequently asked questions
- Como as terapias-alvo diferem da quimioterapia convencional?
- A quimioterapia convencional danifica o DNA ou interfere na divisão celular em todas as células de divisão rápida, enquanto as terapias-alvo e biológicas atuam numa característica molecular específica do tumor ou na resposta imunitária, o que pode conferir maior seletividade para a biologia relevante do tumor.
- Por que essas terapias geralmente exigem testes de biomarcadores antes do uso?
- Como um agente-alvo funciona apenas quando o seu alvo molecular está presente e é relevante no tumor, os biomarcadores preditivos (por exemplo, sobreexpressão de recetor ou uma mutação impulsionadora) são usados para identificar os tumores com probabilidade de responder.