Avaliação de Mutações Somáticas versus Germinativas

A avaliação somática versus germinativa é a tarefa de decidir se uma variante foi herdada e está presente em todas as células (germinativa) ou adquirida durante a vida e confinada a um tecido, como um tumor (somática). A distinção governa como uma variante é interpretada, qual estrutura de classificação se aplica e o que implica para os parentes, sendo, portanto, um passo fundamental na interpretação molecular.

Definition

A avaliação de mutações somáticas versus germinativas é a determinação se uma variante detectada é herdada e constitucional (germinativa) ou adquirida em tecido somático (somática), tipicamente usando a comparação de amostras tumorais e normais e a fração alélica da variante, a fim de aplicar a estrutura interpretativa correta.

Scope

A entrada aborda a diferença biológica entre variação somática e germinativa, as abordagens laboratoriais usadas para distingui-las, a divergência nos objetivos de interpretação entre os dois cenários e as implicações para achados germinativos incidentais ou secundários encontrados durante o teste tumoral. É um tópico de referência metodológica, não uma orientação clínica.

Core questions

• Qual é a diferença biológica entre variantes somáticas e germinativas?
• Como a origem de uma variante é determinada em laboratório?
• Por que os objetivos de interpretação somática e germinativa diferem?
• Como são tratados os achados germinativos inesperados durante o teste tumoral?

Key concepts

• Variante germinativa (constitucional)
• Variante somática (adquirida)
• Teste pareado tumor-normal
• Fração alélica da variante
• Acionabilidade clínica (somática)
• Risco hereditário (germinativo)
• Achados germinativos incidentais

Mechanisms

As variantes germinativas estão presentes em essencialmente todas as células e são herdadas, de modo que aparecem em frações alélicas aproximadamente heterozigotas ou homozigotas em qualquer tecido e implicam para parentes de sangue. As variantes somáticas surgem após a concepção dentro de linhagens celulares específicas — proeminentemente no câncer — e são tipicamente confinadas ao tecido afetado em frações alélicas da variante que refletem o conteúdo tumoral e a estrutura clonal (Vogelstein et al., 2013). A maneira mais direta de atribuir a origem é o teste pareado tumor-normal, comparando o tumor a uma amostra constitucional; a fração alélica e os bancos de dados populacionais fornecem sinais de apoio quando uma amostra normal correspondente não está disponível. Os dois cenários usam estruturas diferentes com objetivos distintos: a estrutura germinativa ACMG/AMP pergunta se uma variante causa doença hereditária (Richards et al., 2015), enquanto a estrutura AMP/ASCO/CAP classifica as variantes somáticas por acionabilidade clínica, como relevância terapêutica (Li et al., 2017). Grandes conjuntos de dados de sequenciamento constitucional ajudam a estabelecer quais variantes são comuns no fundo germinativo (Dewey et al., 2016).

Clinical relevance

Se uma variante é somática ou germinativa determina seu significado para o paciente e, para variantes germinativas, para os parentes, e molda como os achados são relatados — incluindo o tratamento de achados germinativos descobertos incidentalmente durante o teste tumoral. A entrada explica a lógica da avaliação e não é uma base para diagnóstico individual, aconselhamento de risco ou tratamento.

Evidence & guidelines

A interpretação germinativa segue a diretriz ACMG/AMP (Richards et al., 2015) e a interpretação somática a diretriz AMP/ASCO/CAP (Li et al., 2017); juntas, elas definem as duas estruturas cuja seleção correta depende da avaliação da origem da variante. Conjuntos de dados de exoma populacional caracterizam o fundo da variação constitucional (Dewey et al., 2016).

History

A origem somática das variantes do câncer foi estabelecida através de décadas de genética tumoral e consolidada pelo sequenciamento tumoral em escala genômica (Vogelstein et al., 2013). À medida que o perfil tumoral entrou na rotina de cuidados, a necessidade de separar os achados somáticos dos germinativos — e de gerenciar os resultados germinativos incidentais — impulsionou padrões de relatórios dedicados, formalizados para o câncer na diretriz AMP/ASCO/CAP de 2017 (Li et al., 2017).

Debates

Como devem ser tratados os achados germinativos incidentais descobertos durante o teste tumoral?

O teste apenas do tumor ou o teste pareado podem revelar variantes que são, na verdade, germinativas e clinicamente significativas para o paciente e seus parentes; como e quando confirmar, relatar e encaminhar tais achados é uma questão contínua de relatórios e ética.

Seminal works

• vogelstein-2013
• li-2017

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre uma variante somática e uma germinativa?

Uma variante germinativa é herdada e está presente em todas as células de uma pessoa, com implicações para os parentes; uma variante somática é adquirida durante a vida e confinada a um tecido particular, como um tumor.

Como os laboratórios distinguem se uma variante é somática ou germinativa?

O método mais direto é o teste pareado tumor-normal, comparando o tumor a uma amostra constitucional; a fração alélica da variante e os bancos de dados populacionais fornecem evidências de apoio quando uma amostra normal correspondente não está disponível.