Mutações com Perda de Função e Ganho de Função

Perda de função e ganho de função descrevem as duas amplas maneiras pelas quais uma mutação pode alterar o que um produto gênico faz. Uma variante com perda de função reduz ou abole a atividade normal de um gene, enquanto uma variante com ganho de função confere uma atividade nova ou aprimorada. A distinção é central para a interpretação de variantes porque o mecanismo esperado para um determinado gene determina quais tipos de variantes são plausivelmente causadoras de doenças.

Definition

Uma mutação com perda de função diminui ou elimina a função normal de um produto gênico, enquanto uma mutação com ganho de função produz uma atividade nova ou aumentada; as duas definem consequências funcionais opostas usadas para raciocinar sobre a plausibilidade e o modo de ação de uma variante.

Scope

A entrada explica as duas classes de mecanismos e seus subtipos — incluindo haploinsuficiência e efeitos dominante-negativos no lado da perda, e efeitos ativadores ou neomórficos no lado do ganho — e por que o mecanismo é incorporado ao raciocínio de classificação. É um tópico metodológico e conceitual, não uma orientação clínica.

Core questions

• Como as variantes com perda de função e ganho de função diferem em nível molecular?
• O que são haploinsuficiência, efeitos dominante-negativos, ativadores e neomórficos?
• Por que o mecanismo esperado de um gene restringe quais variantes são interpretadas como patogênicas?
• Como a evidência de mecanismo é usada dentro dos frameworks de classificação de variantes?

Key concepts

• Perda de função
• Ganho de função
• Haploinsuficiência
• Efeito dominante-negativo
• Mutação ativadora (constitutiva)
• Atividade neomórfica
• Interpretação específica do mecanismo

Mechanisms

Variantes com perda de função — alterações de nonsense, frameshift, sítio de splicing canônico ou missense deletérias — diminuem a quantidade ou atividade de um produto gênico; quando uma única cópia funcional é insuficiente, o resultado é haploinsuficiência, e um produto mutante que interfere com o normal produz um efeito dominante-negativo. Variantes com ganho de função, por outro lado, tornam um produto constitutiva ou excessivamente ativo (mutações ativadoras) ou lhe conferem uma atividade inteiramente nova (mutações neomórficas). O mecanismo esperado é gene-específico: genes supressores de tumor tipicamente agem por perda de função, enquanto oncogenes agem por ganho de função, um contraste enfatizado em levantamentos de genomas de câncer (Vogelstein et al., 2013). Se um gene é intolerante à perda de função é agora quantificado por métricas de restrição populacional (Karczewski et al., 2020), e os frameworks de classificação usam o mecanismo explicitamente — por exemplo, ponderando uma variante nula prevista como forte evidência apenas quando a perda de função é um mecanismo de doença estabelecido para aquele gene (Richards et al., 2015).

Clinical relevance

Saber se um gene causa doença por perda ou ganho de função molda como as variantes nesse gene são interpretadas e relatadas, o que faz parte da avaliação de achados moleculares. A entrada explica os conceitos mecanicistas por trás da interpretação; não fornece avaliação individualizada ou orientação de tratamento.

Evidence & guidelines

O mecanismo está incorporado nas regras de classificação germinativa ACMG/AMP, onde a evidência de perda de função prevista é ponderada de acordo com o mecanismo estabelecido do gene (Richards et al., 2015). Levantamentos de genomas de câncer caracterizam o contraste entre supressores de tumor por perda de função e oncogenes por ganho de função (Vogelstein et al., 2013), e dados de restrição quantificam a intolerância à perda de função em genes (Karczewski et al., 2020).

History

A dicotomia funcional foi articulada na genética clássica através de séries alélicas descrevendo alelos amórficos, hipomórficos, antimórficos e neomórficos, e foi posteriormente mapeada para mecanismos moleculares à medida que a função gênica era caracterizada. O sequenciamento em escala genômica permitiu então que a tolerância à perda de função fosse medida diretamente em todo o genoma (Karczewski et al., 2020).

Debates

Como as variantes com perda de função previstas devem ser ponderadas quando o mecanismo do gene é incerto?

Evidências fortes de patogenicidade a partir de uma variante nula prevista dependem de a perda de função ser um mecanismo de doença estabelecido para aquele gene; quando o mecanismo é incerto ou o gene tolera a perda de função, a mesma variante tem um peso interpretativo muito menor.

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre mutações com perda de função e ganho de função?

Uma mutação com perda de função reduz ou remove a atividade normal de um produto gênico, enquanto uma mutação com ganho de função confere ao produto uma atividade nova ou aumentada; elas representam consequências funcionais opostas.

Por que o mecanismo do gene é importante para interpretar uma variante?

Uma variante nula (perda de função) prevista é uma forte evidência de patogenicidade apenas quando a perda de função é um mecanismo de doença estabelecido para aquele gene; em genes que agem por ganho de função ou que toleram a perda de função, a mesma variante é interpretada de forma muito diferente.