Heterogeneidade Alélica em Doenças Genéticas

A heterogeneidade alélica é a situação em que muitas mutações diferentes no mesmo gene podem causar a mesma doença (ou uma doença relacionada). Isso significa que um único gene de doença pode carregar centenas ou milhares de variantes patogênicas distintas em indivíduos afetados.

Definition

Heterogeneidade alélica é a ocorrência de múltiplos alelos diferentes causadores de doenças em um único locus, de modo que diferentes indivíduos afetados podem carregar mutações distintas no mesmo gene, mas apresentar a mesma doença.

Scope

Esta entrada distingue a heterogeneidade alélica (diferentes mutações em um gene) da heterogeneidade de locus (mutações em diferentes genes causando uma doença), explica por que ela surge e observa suas consequências para testes e para as relações genótipo-fenótipo. É um tópico conceitual dentro das doenças monogênicas e não é uma orientação clínica.

Core questions

• Como muitas mutações diferentes em um gene podem causar a mesma doença?
• Como a heterogeneidade alélica difere da heterogeneidade de locus?
• O que a heterogeneidade alélica implica para a estratégia de testes genéticos?
• Como ela complica a correlação genótipo-fenótipo?

Key concepts

• Múltiplos alelos patogênicos em um locus
• Variantes comuns versus privadas (raras)
• Heterozigosidade composta
• Distinção da heterogeneidade de locus
• Implicações para métodos de detecção de variantes

Mechanisms

Como muitas alterações diferentes na sequência de um gene podem interromper seu produto, um único gene de doença geralmente acumula um amplo espectro de alelos patogênicos na população, alguns comuns e muitos raros ou privados de famílias individuais. A análise genética da fibrose cística por Kerem e colaboradores mostrou um alelo CFTR frequente juntamente com evidências de variantes adicionais, tornando-se uma ilustração padrão da heterogeneidade alélica. A classe funcional de cada alelo (perda de função, dominante-negativo, ganho de função), conforme enquadrado por Wilkie, ajuda a explicar por que diferentes alelos no mesmo gene podem convergir para um fenótipo semelhante ou, inversamente, produzir fenótipos distintos. A heterogeneidade alélica também explica a heterozigosidade composta, onde um indivíduo afetado carrega dois alelos mutantes diferentes do mesmo gene.

Clinical relevance

A heterogeneidade alélica é a razão pela qual o teste abrangente de um gene de doença frequentemente requer o sequenciamento do gene inteiro, em vez de verificar uma única variante, e por que a interpretação da variante deve considerar muitas alterações possíveis. É descrita aqui para explicar a complexidade dos genes de doença e não é uma base para selecionar testes ou gerenciar qualquer indivíduo.

History

À medida que os genes de doença foram sequenciados a partir do final da década de 1980, ficou claro que a maioria carregava muitas variantes patogênicas distintas, em vez de uma única mutação recorrente. A fibrose cística foi um exemplo precoce e influente, e a catalogação de variantes alélicas em recursos como OMIM e bancos de dados específicos de locus estabeleceu a heterogeneidade alélica como uma característica rotineira da doença monogênica.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Victor McKusick
• Andrew Wilkie

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Qual a diferença entre heterogeneidade alélica e de locus?

Heterogeneidade alélica significa que diferentes mutações dentro do mesmo gene causam a doença; heterogeneidade de locus significa que mutações em diferentes genes causam a mesma doença clínica.

Por que a heterogeneidade alélica é importante para os testes genéticos?

Se um gene pode carregar muitas variantes patogênicas diferentes, procurar uma mutação específica pode não identificar a causa, então o gene inteiro frequentemente precisa ser examinado.