Mutações Dominantes Negativas

Uma mutação dominante negativa produz um produto génico alterado que interfere com a função do produto normal produzido pelo outro alelo, de modo que ter uma cópia mutante perturba a célula, mesmo que uma cópia normal esteja presente. É uma das principais razões pelas quais uma variante de perda de qualidade pode comportar-se de forma dominante em vez de recessiva.

Definition

Uma mutação dominante negativa é uma variante cujo produto antagoniza ou inativa o produto do alelo normal, produzindo um fenótipo no heterozigoto que é mais grave do que a simples perda da função de um alelo.

Scope

A entrada explica o mecanismo pelo qual um produto defeituoso 'envenena' a atividade do produto de tipo selvagem, os contextos moleculares em que isso ocorre (notavelmente proteínas multiméricas), e como o efeito dominante negativo difere da simples perda de função e da haploinsuficiência. É uma entrada conceptual dentro das doenças monogênicas e não constitui orientação clínica.

Core questions

• Como pode um único alelo mutante perturbar a função quando um alelo normal ainda está presente?
• Por que as proteínas multiméricas são especialmente propensas a efeitos dominantes negativos?
• Como um efeito dominante negativo difere da haploinsuficiência?

Key concepts

• Efeito de proteína 'venenosa'
• Complexos proteicos multiméricos (oligoméricos)
• Interferência do alelo de tipo selvagem
• Antimorfo (classes de mutação de Muller)
• Contraste com haploinsuficiência

Key theories

Inativação dominante negativa (antimórfica)

Herskowitz propôs que uma subunidade mutante incorporada num complexo com subunidades normais pode desativar a montagem, de modo que um único alelo mutante inativa a função do gene apesar da presença de um alelo de tipo selvagem.

Base molecular da dominância

Wilkie organizou os mecanismos de doença dominante em dosagem génica reduzida (haploinsuficiência), interferência dominante negativa e ganho de função, fornecendo uma estrutura para prever quando um alelo de perda de qualidade age de forma dominante.

Mechanisms

Quando uma proteína se monta num complexo de várias subunidades, uma subunidade mutante que retém a capacidade de se juntar ao complexo, mas não consegue desempenhar a função, pode incorporar-se juntamente com subunidades normais e inativar a unidade montada. Herskowitz descreveu isto como inativação funcional por um alelo dominante negativo e notou a sua utilidade como ferramenta experimental, bem como um mecanismo de doença. Wilkie colocou-o entre as bases moleculares da dominância, distinguindo-o da haploinsuficiência (onde a redução para metade do produto normal é por si só insuficiente) e do ganho de função. Na terminologia clássica de Muller, tais alelos são antimórficos, agindo contra o produto do alelo normal.

Clinical relevance

O reconhecimento de um mecanismo dominante negativo ajuda a explicar por que algumas mutações heterozigóticas causam doença, enquanto a perda completa de um alelo do mesmo gene pode não o fazer, e informa como os efeitos das variantes são interpretados na pesquisa e curadoria. Este é um contexto descritivo sobre o mecanismo da doença e não é uma base para o diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

History

A classificação de mutações de Hermann Muller em 1932 introduziu o antimorfo como um alelo que age contra o tipo selvagem, antecipando a ideia dominante negativa. Herskowitz cristalizou o conceito em 1987, descrevendo como os alelos dominantes negativos inativam a função génica e poderiam ser explorados experimentalmente, e a revisão de Wilkie de 1994 integrou-o então numa explicação geral de por que as mutações são dominantes ou recessivas.

Key figures

• Ira Herskowitz
• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller

Seminal works

• herskowitz-1987
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Como uma mutação dominante negativa difere de uma mutação de perda de função?

Uma variante simples de perda de função apenas remove a atividade desse alelo; uma variante dominante negativa produz um produto que interfere ativamente com o produto do alelo normal, de modo que o efeito heterozigótico é maior do que a perda de um único alelo.

Por que as proteínas que funcionam como complexos são mais afetadas?

Se as subunidades se montam juntas, uma única subunidade mutante pode ser incorporada no complexo e estragá-lo, de modo que mesmo uma mistura 50:50 de subunidades normais e mutantes deixa poucos complexos totalmente funcionais.