Correlação Genótipo-Fenótipo

A correlação genótipo-fenótipo é o estudo de como uma variante genética específica se relaciona com as características clínicas resultantes e a gravidade de um distúrbio. Em doenças monogênicas, questiona-se se o conhecimento da mutação permite prever o fenótipo, e muitas vezes é imperfeita porque muitos fatores modificam o resultado.

Definition

A correlação genótipo-fenótipo é a relação entre um genótipo particular (a variante ou combinação de variantes presentes) e o fenótipo (as características clínicas observáveis), descrevendo quão bem e de que forma o genótipo prevê as características da doença.

Scope

A entrada descreve o que é uma correlação genótipo-fenótipo, os fatores que a fortalecem ou enfraquecem (como o tipo e a gravidade da variante, genes modificadores, penetrância e expressividade), e por que a mesma mutação pode gerar fenótipos diferentes. É um tópico conceitual dentro dos distúrbios monogênicos e não é uma orientação clínica.

Core questions

• O conhecimento da mutação prevê as características clínicas?
• Por que pessoas com o mesmo genótipo às vezes diferem em gravidade?
• Que papéis desempenham a penetrância, a expressividade e os genes modificadores?
• Como o tipo de variante e a função residual moldam o fenótipo?

Key concepts

• Penetrância e expressividade
• Gravidade da variante e função residual
• Genes modificadores
• Influências ambientais e estocásticas
• Limites preditivos do genótipo

Mechanisms

A força de uma correlação genótipo-fenótipo depende de quão diretamente a variante determina o fenótipo. Onde a variante em grande parte abole ou preserva a função, a correlação pode ser relativamente previsível; onde o resultado depende da atividade residual, genes modificadores, penetrância incompleta ou expressividade variável, o mesmo genótipo pode produzir uma gama de fenótipos. A descrição de Wilkie sobre a dominância mostra que a classe funcional de uma mutação (perda de função, dominante-negativa, ganho de função) é um determinante do fenótipo. A análise genética da fibrose cística por Kerem e colegas, que caracterizou a variante comum do CFTR, tornou-se um modelo para examinar como alelos específicos se relacionam com as características clínicas, ao mesmo tempo em que ilustra que a correlação é parcial.

Clinical relevance

O raciocínio genótipo-fenótipo subjaz à forma como os achados de variantes são interpretados e como os bancos de dados de doenças resumem as consequências esperadas das mutações. Também explica por que um diagnóstico molecular nem sempre prevê o curso de um indivíduo. Este é um pano de fundo descritivo e não é uma base para prognóstico, diagnóstico ou tratamento de qualquer indivíduo.

History

À medida que os genes de doenças foram clonados no final dos anos 1980 e 1990, a atenção se voltou da identificação do gene para a relação de variantes específicas com as características clínicas. O trabalho sobre fibrose cística de 1989 foi um cenário inicial e influente para essa questão, e o acúmulo de observações alelo-fenótipo em catálogos como o OMIM tornou a correlação genótipo-fenótipo um tema permanente da genética médica, juntamente com o crescente reconhecimento de seus limites.

Debates

Quão confiavelmente o genótipo pode prever o fenótipo em doenças monogênicas?

Mesmo em distúrbios monogênicos clássicos, genes modificadores, penetrância incompleta e expressividade variável significam que a mesma variante pode produzir quadros clínicos diferentes, de modo que o valor preditivo do genótipo é real, mas muitas vezes parcial.

Key figures

• Lap-Chee Tsui
• Batsheva Kerem
• Andrew Wilkie
• Victor McKusick

Seminal works

• kerem-1989
• wilkie-1994

Frequently asked questions

A mesma mutação pode causar diferentes graus de gravidade da doença em pessoas diferentes?

Sim. Genes modificadores, penetrância incompleta, expressividade variável e fatores ambientais podem fazer com que o mesmo genótipo produza fenótipos diferentes.

Por que a correlação genótipo-fenótipo é útil se é imperfeita?

Ainda assim, ajuda a interpretar variantes e descrever as características típicas associadas a classes de mutações, embora raramente preveja um resultado individual com certeza.