Heterogeneidade de Lócus (Genética)

A heterogeneidade de lócus (genética) é a situação em que mutações em diferentes genes podem causar a mesma doença clínica. A mesma doença reconhecível pode, portanto, resultar de defeitos em vários lócus distintos, muitas vezes porque esses genes atuam em uma via ou estrutura compartilhada.

Definition

Heterogeneidade de lócus (uma forma de heterogeneidade genética) é a produção da mesma doença ou de uma doença clinicamente semelhante por mutações em dois ou mais lócus genéticos diferentes, em oposição à heterogeneidade alélica, onde as variantes se encontram dentro de um único gene.

Scope

Esta entrada define heterogeneidade de lócus, contrasta-a com heterogeneidade alélica, explica por que ela surge de vias biológicas compartilhadas e observa suas implicações para o mapeamento e teste genético. É um tópico conceitual dentro de distúrbios monogênicos e não constitui orientação clínica.

Core questions

• Como mutações em diferentes genes podem causar a mesma doença?
• Como a heterogeneidade de lócus difere da heterogeneidade alélica?
• Por que os genes em uma via compartilhada convergem para um fenótipo?
• O que a heterogeneidade de lócus significa para o mapeamento e teste genético?

Key concepts

• Múltiplos genes de doença para um fenótipo
• Vias e complexos biológicos compartilhados
• Distinção da heterogeneidade alélica
• Complicações para o mapeamento de ligação
• Convergência fenotípica

Mechanisms

Quando vários produtos gênicos cooperam na mesma via, organela ou estrutura, a interrupção de qualquer um deles pode prejudicar a função compartilhada e produzir um fenótipo semelhante, resultando em heterogeneidade de lócus. Essa convergência explica por que um único diagnóstico clínico pode corresponder a muitos genes causadores. A retinose pigmentar, revisada por Hartong e colegas, é um exemplo clássico, com a doença surgindo de mutações em um grande número de genes que afetam a função dos fotorreceptores. Historicamente, a heterogeneidade de lócus complicou os esforços para mapear genes de doenças por ligação, porque a junção de famílias com o mesmo diagnóstico, mas diferentes lócus causadores, dilui o sinal. A estrutura de Wilkie sobre o mecanismo de mutação complementa isso, mostrando que as variantes de diferentes genes podem atuar por meio de rotas funcionais comparáveis.

Clinical relevance

A heterogeneidade de lócus explica por que o diagnóstico da causa molecular de uma doença clinicamente definida pode exigir o teste de muitos genes, frequentemente por meio de painéis de genes ou sequenciamento mais amplo. É apresentada aqui para explicar a complexidade gene-doença e não é uma base para selecionar testes ou gerenciar qualquer indivíduo.

History

À medida que famílias com diagnósticos compartilhados foram mapeadas nas décadas de 1980 e 1990, tornou-se claro que um distúrbio clínico poderia ser mapeado para diferentes localizações cromossômicas em diferentes famílias, estabelecendo a heterogeneidade de lócus como um fenômeno reconhecido. A retinose pigmentar tornou-se um exemplo proeminente à medida que múltiplos genes causadores foram identificados, e a catalogação de séries de fenótipos no OMIM tornou a heterogeneidade de lócus uma consideração padrão na genética clínica.

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

Como a heterogeneidade de lócus difere da heterogeneidade alélica?

Heterogeneidade de lócus significa que diferentes genes causam a mesma doença; heterogeneidade alélica significa que diferentes mutações dentro de um gene a causam.

Por que a heterogeneidade de lócus dificulta o mapeamento genético?

Se famílias com o mesmo diagnóstico realmente têm diferentes genes causadores, combiná-las em uma análise de ligação mistura sinais de diferentes lócus e pode obscurecer a localização verdadeira.