Mutações com Perda de Função

Uma mutação com perda de função reduz ou abole a atividade de um produto génico. É o mecanismo mais comum de doença monogênica e geralmente atua de forma recessiva, porque um alelo normal é frequentemente suficiente para manter a função, mas pode atuar de forma dominante quando metade da dose normal é, por si só, insuficiente.

Definition

Uma mutação com perda de função é uma variante que diminui ou elimina a atividade normal de um produto génico, variando de uma redução parcial (hipomorfo) a uma nulidade completa (amorfo), e na maioria das vezes produz doença quando ambos os alelos são afetados.

Scope

A entrada aborda o que a perda de função significa a nível molecular, o espectro desde a perda parcial (hipomórfica) até à perda completa (amórfica/nula), por que tais variantes são tipicamente recessivas e o caso especial da haploinsuficiência que torna algumas delas dominantes. É um tópico conceptual dentro das doenças monogênicas e não constitui orientação clínica.

Core questions

• O que significa para uma mutação causar perda de função?
• Por que a maioria das mutações com perda de função são recessivas?
• Quando a perda de um alelo causa doença (haploinsuficiência)?
• Como uma perda parcial (hipomorfo) difere de um nulo completo?

Key concepts

• Amorfo (alelo nulo) versus hipomorfo (perda parcial)
• Herança recessiva e um alelo suficiente
• Haploinsuficiência
• Degradação mediada por nonsense de variantes truncadoras
• Heterozigosidade composta

Key theories

Recessividade de alelos com perda de função e haploinsuficiência

A explicação de Wilkie sobre a dominância esclarece que os alelos com perda de função são geralmente recessivos porque um alelo funcional é suficiente, mas tornam-se dominantes através da haploinsuficiência quando a dosagem génica reduzida de um único alelo funcional não consegue satisfazer a demanda funcional.

Mechanisms

A perda de função pode surgir de variantes que truncam a proteína, interrompem o splicing, abolem a expressão ou prejudicam o dobramento ou a catálise. Nos termos de Muller, um nulo completo é um amorfo e uma redução parcial é um hipomorfo. Tais alelos são tipicamente recessivos porque um único alelo funcional pode fornecer produto suficiente; a doença então requer que ambos os alelos sejam afetados, seja homozigoto para uma variante ou heterozigoto composto para duas. Quando a quantidade produzida por um alelo funcional não é suficiente, o gene é haploinsuficiente e um único alelo com perda de função causa um fenótipo dominante, como Wilkie discute entre as bases da dominância. A fibrose cística ilustra uma doença recessiva com perda de função, com o gene CFTR identificado por Riordan e colegas.

Clinical relevance

Classificar uma variante como perda de função é central para interpretar a sua provável consequência e padrão de herança na curadoria e pesquisa genética. O conceito explica por que dois portadores podem ter um filho afetado e por que alguns genes causam doença com um único alelo danificado. Este é um contexto descritivo e não uma base para diagnóstico ou tratamento individual.

History

As classes de mutação de Hermann Muller de 1932 nomearam o amorfo (perda completa) e o hipomorfo (perda parcial), dando à perda de função o seu vocabulário clássico. A era da clonagem molecular confirmou os mecanismos de perda de função em doenças nomeadas, como a fibrose cística em 1989, e a síntese de Wilkie em 1994 clarificou quando a perda de função é recessiva e quando a haploinsuficiência a torna dominante.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

Por que as mutações com perda de função são geralmente recessivas?

Para muitos genes, um único alelo funcional produz produto suficiente para manter a célula em funcionamento, de modo que a doença aparece apenas quando ambos os alelos estão danificados.

O que é haploinsuficiência?

É a situação em que um alelo funcional não produz produto suficiente, de modo que a perda da função do outro alelo é suficiente para causar um fenótipo dominante.