Detecção de Sinais e Avaliação Estatística

A detecção de sinais é o processo de identificar, a partir de relatórios ou dados acumulados, informações que sugerem uma associação nova ou alterada entre um medicamento e um evento adverso que merece investigação. A avaliação estatística e clínica transforma relatórios brutos em hipóteses priorizadas, combinando métodos quantitativos de desproporcionalidade com a avaliação estruturada de casos individuais.

Definition

A detecção de sinais em farmacovigilância é a identificação de uma potencial associação causal, ou um novo aspecto de uma associação conhecida, entre um medicamento e um evento, derivada de uma ou mais fontes e considerada digna de verificação; a avaliação de caso é a avaliação estruturada da probabilidade de um medicamento ter causado uma determinada reação.

Scope

A entrada abrange o que é um sinal de segurança, as principais abordagens quantitativas para sinalizar em bancos de dados de notificação espontânea (desproporcionalidade frequentista e métodos de encolhimento bayesiano), e a tarefa complementar de avaliação de causalidade para casos individuais. É uma referência metodológica e não fornece orientação clínica.

Core questions

• O que se qualifica como um sinal de segurança?
• Como as medidas de desproporcionalidade sinalizam pares medicamento-evento?
• Como os métodos bayesianos melhoram a desproporcionalidade simples?
• Como a causalidade é julgada para um relatório individual?

Key concepts

• Sinal de segurança
• Análise de desproporcionalidade
• Razão de notificação proporcional (PRR)
• Razão de chances de notificação (ROR)
• Encolhimento bayesiano (BCPNN, MGPS / Bayes empírico)
• Avaliação de causalidade (por exemplo, algoritmo de Naranjo, categorias WHO-UMC)
• Confundimento por indicação e viés de notificação

Mechanisms

A detecção quantitativa de sinais trata um banco de dados de notificação como uma grande tabela de contingência e questiona se um determinado par medicamento-evento é notificado desproporcionalmente mais frequentemente do que o esperado a partir do restante dos dados. Medidas frequentistas como a razão de notificação proporcional (proportional reporting ratio) e a razão de chances de notificação (reporting odds ratio) expressam essa desproporcionalidade diretamente (Evans et al., 2001; van Puijenbroek et al., 2002). Métodos bayesianos — a rede neural de propagação de confiança bayesiana (Bayesian confidence propagation neural network) e o encolhedor gama-Poisson de múltiplos itens / média geométrica empírica de Bayes (multi-item gamma-Poisson shrinker / empirical Bayes geometric mean) — aplicam encolhimento para que pares com poucas notificações não sejam sinalizados de forma espúria, melhorando a estabilidade para dados esparsos (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999). Uma sinalização estatística é apenas um ponto de partida: os sinais candidatos são revisados clinicamente, e os casos individuais são avaliados com instrumentos de causalidade estruturados, como a escala de probabilidade de Naranjo, que ponderam a relação temporal, a descontinuação (dechallenge), a reexposição (rechallenge) e explicações alternativas (Naranjo et al., 1981; Bate & Evans, 2009).

Clinical relevance

A detecção de sinais determina quais possíveis danos de medicamentos reguladores e clínicos investigam mais a fundo, e a avaliação de causalidade enquadra como as reações suspeitas individuais são interpretadas. Esta entrada explica esses métodos analíticos; descreve como a evidência é avaliada e não é uma base para decisões diagnósticas ou de tratamento individuais.

Epidemiology

Os métodos de desproporcionalidade são aplicados a bancos de dados espontâneos contendo milhões de notificações, onde o objetivo é rastrear eficientemente enquanto se controla os falsos positivos; estudos comparativos mostram que as várias medidas frequentemente concordam em sinais fortes, mas divergem para pares medicamento-evento esparsos, razão pela qual os métodos de encolhimento são amplamente utilizados (van Puijenbroek et al., 2002; Bate & Evans, 2009).

History

A avaliação de causalidade foi formalizada primeiro, com algoritmos estruturados como a escala de Naranjo em 1981, trazendo reprodutibilidade à avaliação de casos. A detecção quantitativa de sinais em nível populacional seguiu nas décadas de 1990 e 2000: a rede neural de propagação de confiança bayesiana foi introduzida para o banco de dados da OMS em 1998, a mineração de dados bayesiana empírica para o sistema da FDA em 1999, e as razões de notificação proporcional para sinalização de rotina em 2001, após o que revisões comparativas e metodológicas consolidaram a prática (Bate et al., 1998; DuMouchel, 1999; Evans et al., 2001; Bate & Evans, 2009).

Debates

Os sinais de desproporcionalidade refletem risco real?

Um sinal estatístico mede padrões de notificação, não incidência, e pode surgir de viés de notificação, confundimento por indicação ou atenção da mídia; o peso a ser dado aos sinais automatizados e quais limiares usar permanecem em debate.

Quão confiável é a avaliação de causalidade para casos únicos?

Algoritmos estruturados melhoram a reprodutibilidade, mas ainda dependem de julgamento e informações incompletas, e diferentes instrumentos podem classificar o mesmo caso de forma diferente, então a causalidade de caso único é tratada como probabilística em vez de definitiva.

Key figures

• Stephen Evans
• Andrew Bate
• William DuMouchel
• Eugène van Puijenbroek
• Claudio Naranjo

Seminal works

• naranjo-1981
• bate-1998
• dumouchel-1999
• evans-2001

Frequently asked questions

O que é um sinal de segurança?

É uma informação que sugere uma possível associação causal nova ou alterada entre um medicamento e um evento adverso que se considera justificar investigação adicional. Um sinal é uma hipótese a ser verificada, não um risco comprovado.

Por que os métodos bayesianos são usados em vez de razões simples?

Quando um par medicamento-evento tem muito poucas notificações, uma razão simples pode ser grande por acaso. Os métodos de encolhimento bayesiano puxam essas estimativas para o padrão geral, reduzindo falsos positivos para dados esparsos.