Avaliação e Atribuição de Causalidade

A avaliação de causalidade é o processo estruturado pelo qual a farmacovigilância julga a probabilidade de que um determinado medicamento tenha causado um evento adverso específico em um paciente ou relato particular. Como um único caso raramente prova a causalidade, o campo se baseia em critérios transparentes — tempo, descontinuação e readministração, explicações alternativas e conhecimento prévio do medicamento — para classificar a força da relação suspeita entre medicamento e evento.

Definition

A avaliação de causalidade é a avaliação da probabilidade de que um produto medicinal suspeito seja responsável por um evento adverso observado, expressa como uma probabilidade graduada (por exemplo, certa, provável, possível, improvável) com base em evidências temporais, farmacológicas e clínicas em um único caso ou relato.

Scope

Esta área orienta o leitor sobre a lógica de atribuir eventos adversos a medicamentos no nível do relato de caso individual. Abrange as principais famílias de métodos (introspecção global de especialistas, algoritmos estruturados e abordagens probabilísticas), os critérios que compartilham e as categorias de probabilidade padrão usadas para expressar o veredito. Trata a avaliação de causalidade como um tópico de referência metodológica em farmacovigilância e não como orientação clínica para o manejo de qualquer paciente individual.

Sub-topics

• Alternative Causes and Differential Diagnosis
• Dechallenge and Rechallenge Assessment
• Naranjo Causality Algorithm
• Temporal Relationship and Event Timing

Core questions

• Como a contribuição de um medicamento para um evento adverso pode ser julgada a partir de um único caso, e não de um estudo populacional?
• Quais critérios distinguem as abordagens de introspecção global de especialistas, algorítmicas e probabilísticas (bayesianas) para a avaliação de causalidade?
• Como o tempo, a descontinuação, a readministração e a exclusão de causas alternativas se combinam em uma categoria de probabilidade?
• Por que diferentes métodos de avaliação frequentemente discordam sobre o mesmo caso, e o que isso implica para a reprodutibilidade?

Key concepts

• Categorias de imputabilidade e probabilidade (certa, provável, possível, improvável, inclassificável)
• Introspecção global de especialistas
• Algoritmos estruturados (por exemplo, o algoritmo de Naranjo)
• Avaliação de causalidade probabilística e bayesiana
• Relação temporal entre exposição e evento
• Descontinuação e readministração
• Exclusão de causas alternativas
• Reprodutibilidade interobservador da avaliação
• Relato de caso de segurança individual (ICSR)

Mechanisms

Os métodos de avaliação de causalidade se enquadram em três grandes famílias. A introspecção global de especialistas baseia-se no julgamento clínico de um ou mais avaliadores que ponderam todas as informações disponíveis sem um esquema de pontuação fixo, o que é flexível, mas pouco reprodutível. Algoritmos estruturados convertem critérios recorrentes — plausibilidade temporal, resposta à retirada do medicamento (descontinuação), resposta à readministração (readministração), a existência de causas alternativas e relatos prévios da reação — em perguntas explícitas com respostas ponderadas que produzem uma categoria de probabilidade; o algoritmo de Naranjo é o exemplo mais amplamente utilizado. Métodos probabilísticos, incluindo abordagens bayesianas, expressam a avaliação como as chances posteriores de que o medicamento, e não uma alternativa, causou o evento, combinando um a priori baseado na epidemiologia de fundo com a probabilidade das características do caso observado. Em todas as três famílias, os elementos comuns são o tempo, a descontinuação e a readministração, e a exclusão de explicações concorrentes.

Clinical relevance

A avaliação de causalidade sustenta a detecção de sinais, a notificação regulatória e a rotulagem de medicamentos, portanto, compreender sua lógica faz parte da avaliação de evidências nas ciências farmacêuticas e da saúde. Ela descreve como a relação de um evento adverso com o medicamento é julgada e registrada; caracteriza como as evidências de segurança são geradas e não é uma base para decisões individuais de diagnóstico ou tratamento.

Evidence & guidelines

A comparação sistemática dos métodos publicados revelou que nenhuma técnica única pode ser considerada o padrão ouro, que os métodos frequentemente discordam quando aplicados ao mesmo caso, e que a reprodutibilidade e a validade permanecem limitadas; algoritmos estruturados melhoram a consistência em relação ao julgamento de especialistas não estruturado, mas não resolvem a incerteza subjacente da inferência de caso único (Agbabiaka 2008; Hutchinson & Lane 1989). As categorias de probabilidade do Centro de Monitoramento de Uppsala da Organização Mundial da Saúde e ferramentas estruturadas como o algoritmo de Naranjo são os referenciais convencionais para expressar e padronizar o veredito.

History

A preocupação com a atribuição de eventos adversos a medicamentos cresceu após a tragédia da talidomida no início dos anos 1960 e a consolidação dos sistemas nacionais e internacionais de notificação espontânea. O apelo de Karch e Lasagna em 1977 por uma definição operacional de reações adversas a medicamentos enquadrou o problema de passar da impressão para critérios explícitos, e o algoritmo de Naranjo e colegas em 1981 ofereceu um esquema de pontuação reprodutível que se tornou uma referência padrão. As décadas subsequentes produziram numerosos métodos estruturados e probabilísticos, e revisões sistemáticas documentaram posteriormente tanto sua proliferação quanto sua persistente discordância.

Debates

Existe um método padrão-ouro para avaliação de causalidade?

A revisão sistemática descobriu que os muitos métodos disponíveis — introspecção global, algoritmos e abordagens bayesianas — diferem em seus vereditos sobre o mesmo caso e que nenhum pode ser considerado definitivamente válido, deixando a escolha do método como um julgamento metodológico contínuo.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson
• Louis Lasagna
• Fred E. Karch
• Thomas A. Hutchinson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977
• agbabiaka-2008

Frequently asked questions

O que é avaliação de causalidade em farmacovigilância?

É o julgamento estruturado da probabilidade de que um medicamento específico tenha causado um evento adverso específico em um relato individual, expresso como uma probabilidade graduada, como certa, provável, possível ou improvável.

Por que os métodos de avaliação de causalidade às vezes discordam?

Diferentes métodos ponderam os critérios compartilhados — tempo, descontinuação e readministração, e causas alternativas — de forma diferente, e um único caso raramente contém informações suficientes para ser decisivo, portanto, revisões sistemáticas não encontraram nenhum método único para ser um padrão ouro.