Sistema Enzimático do Citocromo P450

O sistema do citocromo P450 (CYP) é uma superfamília de monooxigenases heme-tiolato — nomeadas pela característica absorção de 450 nm de sua forma ligada ao monóxido de carbono — que catalisa a maioria do metabolismo oxidativo de fármacos da Fase I. Um pequeno número de isoformas, particularmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP1A2, é responsável pelo metabolismo da maioria dos fármacos clinicamente utilizados.

Definition

O sistema enzimático do citocromo P450 é uma superfamília de monooxigenases ligadas à membrana contendo heme que, utilizando oxigénio molecular e NADPH, oxidam uma ampla gama de compostos endógenos e exógenos e realizam a maior parte do metabolismo oxidativo de fármacos da Fase I.

Scope

Este tópico aborda a estrutura e a função catalítica das enzimas do citocromo P450, as principais isoformas metabolizadoras de fármacos e os mecanismos de indução e inibição enzimática que tornam o sistema uma fonte central de interações e variabilidade fármaco-fármaco. É de caráter educacional e não oferece conselhos de dosagem.

Core questions

• Qual é o mecanismo catalítico de uma monooxigenase do citocromo P450?
• Quais isoformas de CYP metabolizam a maioria dos fármacos clinicamente utilizados?
• Como a indução e a inibição enzimática alteram o metabolismo mediado por CYP?
• Por que o sistema CYP é um local importante de interações fármaco-fármaco?

Key concepts

• Monooxigenase heme-tiolato
• Principais isoformas metabolizadoras de fármacos (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Indução enzimática
• Inibição enzimática (competitiva e baseada no mecanismo)
• Acoplamento da NADPH-citocromo P450 redutase
• Relações substrato, inibidor e indutor
• Expressão tecidual (hepática e intestinal)

Mechanisms

As enzimas do citocromo P450 são proteínas heme-tiolato ancoradas principalmente no retículo endoplasmático de hepatócitos e enterócitos. Utilizando eletrões fornecidos pela NADPH-citocromo P450 redutase, elas ativam o oxigénio molecular e inserem um átomo de oxigénio num substrato enquanto reduzem o outro a água, catalisando hidroxilações, desalquilações e oxidações de heteroátomos (Guengerich, 1999). Embora o genoma humano codifique muitos CYPs, um punhado de isoformas nas famílias CYP1, CYP2 e CYP3 realiza a maioria das oxidações de fármacos, sendo a CYP3A4 a mais importante pela amplitude de substratos (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). A sua atividade é altamente variável: pode ser aumentada por indutores que elevam a expressão enzimática e diminuída por inibidores competitivos ou baseados no mecanismo, e difere entre indivíduos devido ao polimorfismo genético e à regulação (Zanger & Schwab, 2013). Como muitos fármacos são substratos, inibidores ou indutores da mesma isoforma, o sistema CYP é o principal local de interações metabólicas fármaco-fármaco e um importante determinante da variabilidade entre pacientes (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

A indução, inibição e variação genética do CYP são responsáveis por muitas interações fármaco-fármaco e por grande parte da variabilidade na exposição a fármacos entre indivíduos. Esta entrada descreve esses mecanismos como um pano de fundo de referência e não fornece instruções de gestão de interações ou dosagem para qualquer paciente.

Evidence & guidelines

Os quadros regulatórios para a avaliação de interações metabólicas fármaco-fármaco são organizados em torno das principais isoformas do citocromo P450. A química catalítica, o papel dominante da CYP3A4 e o impacto da regulação e da variação genética estão documentados em revisões abrangentes (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), com sínteses específicas de isoformas para enzimas clinicamente importantes como a CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

O pigmento que absorve a 450 nm quando reduzido e ligado ao monóxido de carbono foi identificado em microssomas hepáticos no final dos anos 1950 e 1960 e demonstrou ser uma hemoproteína responsável pelo metabolismo oxidativo de fármacos. As décadas subsequentes resolveram a superfamília em distintas famílias de genes e isoformas e estabeleceram a CYP3A4 como a enzima metabolizadora de fármacos humana predominante (Guengerich, 1999), com trabalhos posteriores integrando a regulação e a variação farmacogenética (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Por que o sistema do citocromo P450 é tão importante no metabolismo de fármacos?

A superfamília CYP catalisa a maioria das reações oxidativas da Fase I para fármacos clinicamente utilizados, e algumas isoformas — lideradas pela CYP3A4 — realizam a maior parte desse trabalho. Como essas enzimas podem ser induzidas ou inibidas e variam geneticamente, elas são uma importante fonte de interações fármaco-fármaco e de variabilidade na exposição a fármacos.

Qual é a diferença entre um indutor e um inibidor de uma enzima CYP?

Um indutor aumenta a quantidade ou atividade da enzima, tendendo a acelerar o metabolismo de seus substratos, enquanto um inibidor bloqueia a enzima, tendendo a retardar o metabolismo e aumentar a exposição a seus substratos.