Metabolismo de Fase II (Reações de Conjugação)

O metabolismo de Fase II compreende as reações de conjugação da biotransformação, nas quais um fármaco ou seu metabólito de Fase I é covalentemente ligado a uma molécula endógena — como ácido glucurônico, sulfato, glutationa, um grupo acetil ou metil — geralmente produzindo um produto mais hidrossolúvel que é prontamente excretado. A glucuronidação, catalisada pelas UDP-glucuronosiltransferases, é a mais proeminente dessas vias.

Definition

O metabolismo de Fase II é a conjugação de um fármaco ou seu produto de Fase I a um cossubstrato endógeno por enzimas transferases, geralmente resultando em um conjugado altamente polar e hidrossolúvel adequado para excreção renal ou biliar.

Scope

Este tópico abrange as principais vias de conjugação, as enzimas transferases que as catalisam e seu papel no aumento da hidrossolubilidade e na terminação da ação do fármaco. É educacional e não fornece conselhos de dosagem.

Core questions

• Quais moléculas endógenas são usadas nas principais reações de conjugação?
• Que papel as UDP-glucuronosiltransferases desempenham no metabolismo de fármacos?
• Como a conjugação aumenta a hidrossolubilidade e auxilia na excreção?
• Como as reações de Fase I e Fase II atuam em sequência?

Key concepts

• Glucuronidação (UDP-glucuronosiltransferases)
• Sulfatação (sulfotransferases)
• Conjugação com glutationa (glutationa S-transferases)
• Acetilação (N-acetiltransferases)
• Metilação (metiltransferases)
• Conjugação com aminoácidos
• Dependência de cossubstrato e excreção do conjugado

Mechanisms

As reações de Fase II ligam um grupo endógeno a um fármaco ou ao grupo funcional introduzido durante a Fase I, utilizando enzimas transferases e cossubstratos ativados. A glucuronidação transfere ácido glucurônico do UDP-ácido glucurônico pela família UDP-glucuronosiltransferase (UGT) e é quantitativamente a principal via de conjugação para muitos fármacos e compostos endógenos (Tukey & Strassburg, 2000). Outras vias incluem sulfatação por sulfotransferases, conjugação com glutationa por glutationa S-transferases (importante na desintoxicação de intermediários reativos de Fase I), N-acetilação por N-acetiltransferases, metilação e conjugação com aminoácidos. Os conjugados resultantes são geralmente muito mais hidrossolúveis do que o composto original, o que favorece a excreção renal ou biliar e geralmente termina a atividade farmacológica (Wilkinson, 2005). Como a conjugação com glutationa pode neutralizar metabólitos eletrofílicos gerados na Fase I, as duas fases estão funcionalmente ligadas na proteção contra a toxicidade de metabólitos reativos (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

A variação na atividade das enzimas conjugadoras — por exemplo, diferenças herdadas na atividade de UGT ou N-acetiltransferase — contribui para diferenças na exposição a fármacos e no manuseio de metabólitos reativos. Esta entrada apresenta a enzimologia como material de referência e não é uma base para decisões individuais de dosagem.

Evidence & guidelines

A biologia da família UGT e seu papel central no metabolismo conjugativo estão documentados em uma revisão abrangente (Tukey & Strassburg, 2000); a contribuição da conjugação para a depuração e variabilidade, e sua interação com o manuseio de metabólitos reativos, são resumidas em grandes revisões (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) e textos padrão (Rowland & Tozer, 2011).

History

A conjugação foi reconhecida como a segunda fase sintética da biotransformação, juntamente com a funcionalização, sendo a glucuronidação uma das vias mais antigas caracterizadas. A caracterização molecular da família humana UDP-glucuronosiltransferase no final do século XX esclareceu como uma única superfamília de enzimas conjuga uma ampla gama de fármacos e substratos endógenos (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

O que uma reação de conjugação de Fase II faz a um fármaco?

Ela liga covalentemente uma molécula endógena — mais frequentemente ácido glucurônico, mas também sulfato, glutationa, grupos acetil ou metil — ao fármaco ou ao seu metabólito de Fase I, geralmente produzindo um conjugado mais hidrossolúvel que é mais fácil de excretar e geralmente farmacologicamente inativo.

A Fase II sempre segue a Fase I?

Não necessariamente. Muitos fármacos já possuem um grupo funcional adequado e podem ser conjugados diretamente sem uma reação de Fase I prévia, enquanto outros requerem a funcionalização de Fase I primeiro.