Polimorfismos Genéticos no Metabolismo de Fármacos

Muitas enzimas metabolizadoras de fármacos são geneticamente polimórficas: a variação herdada em seus genes produz enzimas com atividade reduzida, ausente, normal ou aumentada. Esses polimorfismos — classicamente em CYP2D6, CYP2C19, tiopurina S-metiltransferase e N-acetiltransferases — classificam os indivíduos em fenótipos metabolizadores e são uma principal fonte genética de variabilidade na exposição e resposta a fármacos.

Definition

Polimorfismo genético no metabolismo de fármacos é a variação hereditária nos genes que codificam enzimas metabolizadoras de fármacos que produz diferenças estáveis na atividade enzimática em uma população, classificando os indivíduos em fenótipos metabolizadores (por exemplo, metabolizador lento, intermediário, extensivo ou ultrarrápido).

Scope

Este tópico aborda o conceito de metabolismo polimórfico de fármacos, a estrutura do fenótipo metabolizador, as enzimas polimórficas mais bem caracterizadas e a translação dessa variação genética em orientação farmacogenética. É educacional e não oferece aconselhamento individualizado sobre testes ou dosagem.

Core questions

• Como a variação herdada em enzimas metabolizadoras produz fenótipos metabolizadores?
• Quais enzimas metabolizadoras de fármacos são mais claramente polimórficas?
• Como os polimorfismos afetam a exposição a fármacos e seus metabólitos ativos?
• Como a variação farmacogenética é traduzida em orientação clínica?

Key concepts

• Fenótipos metabolizadores (lento, intermediário, extensivo, ultrarrápido)
• Polimorfismo de CYP2D6 e CYP2C19
• Variação da tiopurina S-metiltransferase (TPMT)
• Status de acetilador da N-acetiltransferase
• Translação genótipo-fenótipo
• Formação de metabólitos ativos em pró-fármacos
• Diretrizes de dosagem farmacogenética

Mechanisms

Polimorfismos em genes metabolizadores de fármacos — incluindo deleções genéticas, variantes inativadoras e duplicações genéticas — alteram a quantidade ou função da enzima codificada, produzindo uma distribuição de atividade na população (Evans & Relling, 1999). Para uma enzima como a CYP2D6, isso resulta em fenótipos de metabolizador lento, intermediário, extensivo e ultrarrápido, com diferenças correspondentes na depuração de seus substratos (Zanger & Schwab, 2013). A direção clínica do efeito depende se o metabolismo inativa ou ativa o fármaco: metabolizadores lentos acumulam um fármaco parental que é normalmente inativado, mas geram pouco produto ativo a partir de um pró-fármaco que depende da mesma enzima (Evans & McLeod, 2003). Polimorfismos comparáveis em CYP2C19, tiopurina S-metiltransferase e N-acetiltransferases moldam de forma semelhante a exposição e a resposta. Essas relações genótipo-fenótipo são a base sobre a qual os grupos de trabalho farmacogenéticos derivam recomendações específicas para cada enzima (Swen et al., 2011).

Clinical relevance

Polimorfismos em enzimas metabolizadoras contribuem para a variabilidade na exposição a fármacos e para o risco de resposta alterada, e são o substrato para diretrizes farmacogenéticas. Esta entrada explica os mecanismos genéticos e a estrutura do fenótipo como material de referência; não recomenda testes ou dosagem para qualquer indivíduo.

Epidemiology

A frequência dos fenótipos metabolizadores varia entre as populações: por exemplo, a proporção de metabolizadores lentos ou ultrarrápidos em loci como CYP2D6 e CYP2C19 difere entre grupos ancestrais, razão pela qual as frequências alélicas são relatadas por população em sínteses farmacogenéticas (Zanger & Schwab, 2013).

Evidence & guidelines

Grupos de trabalho profissionais de farmacogenética traduzem o genótipo em recomendações específicas para cada enzima; as diretrizes do Grupo de Trabalho de Farmacogenética Holandês são um exemplo publicado dessa translação de gene para orientação (Swen et al., 2011). As relações genótipo-fenótipo subjacentes e suas consequências para a disposição e resposta são documentadas em revisões importantes (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003; Zanger & Schwab, 2013; Wilkinson, 2005).

History

Diferenças hereditárias no metabolismo de fármacos foram reconhecidas em meados do século XX através de características como a acetilação lenta versus rápida da isoniazida e o polimorfismo de oxidação da debrisoquina, posteriormente mapeado para CYP2D6. A partir da década de 1990, essas observações foram integradas à farmacogenômica, que reformulou a variação herdada no metabolismo como um determinante previsível da disposição e resposta a fármacos (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003), culminando em diretrizes formais de gene para dose (Swen et al., 2011).

Key figures

• William E. Evans
• Mary V. Relling
• Howard L. McLeod
• Ulrich M. Zanger

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• swen-2011

Frequently asked questions

O que é um metabolizador lento?

Um metabolizador lento possui variantes genéticas que resultam em pouca ou nenhuma atividade funcional de uma enzima metabolizadora de fármacos específica, de modo que os fármacos eliminados principalmente por essa enzima tendem a se acumular, enquanto os pró-fármacos que dependem dela para ativação produzem pouco fármaco ativo.

Por que o mesmo polimorfismo aumenta a exposição a um fármaco, mas diminui o efeito de outro?

Depende se a enzima inativa ou ativa o fármaco. A atividade reduzida aumenta os níveis de um fármaco que a enzima normalmente inativa, mas reduz a formação do metabólito ativo a partir de um pró-fármaco que a enzima normalmente ativa.