Metabolismo e Eliminação Hepática

O fígado é o principal local do metabolismo de fármacos, transformando quimicamente os medicamentos em metabólitos que são geralmente mais hidrossolúveis e mais facilmente excretados. O metabolismo hepático, juntamente com a excreção biliar, é responsável pela eliminação de muitos fármacos, e a taxa na qual o fígado depura um fármaco depende do fluxo sanguíneo hepático, da atividade enzimática e da ligação proteica.

Definition

Metabolismo hepático é a biotransformação enzimática de fármacos, convencionalmente dividida em reações de fase I (funcionalização) e fase II (conjugação); depuração hepática é o volume de sangue depurado de fármaco por unidade de tempo pelo fígado, determinado pelo fluxo sanguíneo hepático, pela fração não ligada e pela capacidade metabólica intrínseca.

Scope

Este tópico abrange as fases da biotransformação de fármacos, o sistema citocromo P450, os determinantes da depuração hepática, a taxa de extração e os modelos fisiológicos que descrevem como o fígado remove os fármacos do sangue. É uma entrada de referência e educacional e não fornece conselhos sobre dosagem ou gestão de interações.

Core questions

• Como o fígado transforma quimicamente os fármacos em formas excretáveis?
• Quais sistemas enzimáticos realizam a biotransformação de fármacos?
• O que determina a rapidez com que o fígado depura um determinado fármaco?
• Como os fármacos limitados pelo fluxo e limitados pela capacidade diferem em seu comportamento de depuração?

Key concepts

• Biotransformação de fase I e fase II
• Enzimas do citocromo P450
• Taxa de extração hepática
• Depuração intrínseca
• Eliminação limitada pelo fluxo versus limitada pela capacidade
• Metabolismo de primeira passagem
• Excreção biliar e recirculação entero-hepática

Key theories

Modelo de "bem agitado" (equilíbrio venoso) da depuração hepática

Wilkinson e Shand expressaram a depuração hepática como uma função do fluxo sanguíneo hepático, da fração não ligada e da depuração intrínseca, distinguindo fármacos limitados pelo fluxo (alta extração) de fármacos limitados pela capacidade (baixa extração).

Modelo de dispersão da eliminação hepática

Roberts e Rowland descreveram a eliminação hepática usando um modelo de dispersão que representa a distribuição dos tempos de trânsito sanguíneo através do fígado, oferecendo uma alternativa aos modelos de "bem agitado" e de tubos paralelos.

Mechanisms

Os fármacos são metabolizados principalmente por reações de fase I (oxidação, redução, hidrólise), frequentemente catalisadas por enzimas do citocromo P450, e reações de conjugação de fase II que ligam grupos polares para aumentar a excreção. Os metabólitos resultantes são eliminados na bile ou na urina. A depuração hepática é governada pelo fluxo sanguíneo hepático, pela fração não ligada do fármaco e pela depuração intrínseca das enzimas metabolizadoras; para fármacos de alta extração, a depuração aproxima-se do fluxo sanguíneo e é limitada pelo fluxo, enquanto para fármacos de baixa extração, depende da atividade enzimática e da ligação e é limitada pela capacidade. Modelos de depuração fisiológica, incluindo as formulações de "bem agitado" e de dispersão, relacionam esses determinantes com a fração de fármaco removida numa única passagem pelo fígado.

Clinical relevance

O metabolismo hepático subjaz ao efeito de primeira passagem, a grande parte da variabilidade na exposição a fármacos e a base para muitas interações fármaco-fármaco e diferenças farmacogenéticas. Esta entrada resume esses mecanismos para referência educacional e não é uma fonte de aconselhamento sobre dosagem ou gestão de interações.

Evidence & guidelines

Agências reguladoras publicam orientações técnicas sobre a avaliação do metabolismo de fármacos e interações medicamentosas baseadas no metabolismo; a teoria subjacente da depuração é apresentada em textos padrão de farmacocinética.

History

A compreensão fisiológica da depuração hepática foi consolidada na década de 1970, quando Wilkinson e Shand expressaram a depuração em termos de fluxo sanguíneo, ligação e atividade intrínseca, distinguindo fármacos limitados pelo fluxo de fármacos limitados pela capacidade. Trabalhos subsequentes, incluindo o modelo de dispersão de Roberts e Rowland, refinaram como o transporte interno do fígado é representado, enquanto a caracterização molecular das enzimas do citocromo P450 explicou grande parte da variabilidade no metabolismo.

Debates

Qual modelo fisiológico melhor descreve a depuração hepática?

Os modelos de "bem agitado", de tubos paralelos e de dispersão fazem diferentes suposições sobre como a concentração do fármaco varia ao longo dos sinusoides hepáticos, e podem divergir para fármacos de alta extração; a escolha do modelo permanece uma discussão metodológica em farmacocinética.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

Qual é a diferença entre o metabolismo de fase I e fase II?

As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional (por exemplo, por oxidação), frequentemente via enzimas do citocromo P450, enquanto as reações de fase II conjugam o fármaco ou metabólito com uma molécula polar para torná-lo mais hidrossolúvel para excreção.

O que é um fármaco de alta extração?

Um fármaco de alta extração é aquele que o fígado remove de forma muito eficiente numa única passagem, de modo que sua depuração hepática se aproxima do fluxo sanguíneo hepático e é sensível a mudanças no fluxo, em vez de à atividade enzimática.