Eliminação e Depuração de Fármacos

A eliminação é a perda irreversível de um fármaco do corpo, realizada pela excreção do fármaco inalterado (principalmente pelos rins) e pelo metabolismo. A depuração é o parâmetro que quantifica a eliminação: é o volume de plasma depurado do fármaco por unidade de tempo e é o único parâmetro que determina a exposição total de um fármaco para uma dada dose.

Definition

A depuração é a constante de proporcionalidade que relaciona a taxa de eliminação do fármaco com a concentração plasmática; operacionalmente, é o volume de plasma do qual o fármaco é completamente removido por unidade de tempo, e a depuração corporal total é a soma das depurações de todos os órgãos eliminadores.

Scope

Este tópico aborda como os fármacos saem do corpo — excreção renal e metabolismo hepático como as principais vias — e o parâmetro de depuração que resume a capacidade de eliminação. Ele trata da aditividade das depurações orgânicas, do modelo fisiológico de depuração hepática e do papel da estimativa da função renal. É conceitual e educacional e não oferece instruções de dosagem.

Core questions

• Por quais vias — renal, hepática e outras — um determinado fármaco é eliminado?
• Por que a depuração é o parâmetro que controla a exposição em estado de equilíbrio, e não a meia-vida?
• Como o fluxo sanguíneo do órgão, a depuração intrínseca e a ligação proteica moldam a eliminação hepática?
• Como a função renal é quantificada ao raciocinar sobre fármacos depurados renalmente?

Key concepts

• Depuração corporal total (sistêmica)
• Aditividade das depurações orgânicas
• Depuração renal (filtração, secreção, reabsorção)
• Depuração hepática e taxa de extração
• Depuração intrínseca
• Taxa de filtração glomerular e sua estimativa
• Recirculação entero-hepática
• Eliminação limitada pelo fluxo versus limitada pela capacidade

Mechanisms

A depuração expressa a capacidade geral do corpo de eliminar um fármaco e é o único parâmetro farmacocinético que controla a exposição total do fármaco em uma dada dose (Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004). Como diferentes órgãos eliminam o fármaco em paralelo, a depuração total é a soma das depurações renal, hepática e de outros órgãos. A depuração hepática depende do fluxo sanguíneo hepático, da capacidade metabólica intrínseca das enzimas hepáticas e da fração não ligada do fármaco; para fármacos de alta extração, é limitada pelo fluxo sanguíneo e para fármacos de baixa extração, pela atividade enzimática (Wilkinson & Shand, 1975). A eliminação renal combina filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção, portanto, estimar a taxa de filtração glomerular é central para caracterizar fármacos depurados renalmente (Levey et al., 2009). Alguns fármacos e metabólitos são secretados na bile, reabsorvidos do intestino e retornam à circulação — recirculação entero-hepática — o que pode prolongar sua persistência (Roberts et al., 2002).

Clinical relevance

A depuração é o parâmetro que liga a dosagem de manutenção à concentração média em estado de equilíbrio, e a função renal ou hepática comprometida reduz a depuração e aumenta a exposição. Esta entrada explica os determinantes da eliminação para que tal raciocínio possa ser compreendido; descreve princípios e não é uma base para ajustar doses para qualquer indivíduo.

Evidence & guidelines

A estimativa da taxa de filtração glomerular usando equações validadas baseadas em creatinina (Levey et al., 2009) sustenta a avaliação da função renal no raciocínio farmacocinético e na orientação regulatória sobre dosagem em insuficiência renal. O modelo de depuração fisiológica (Wilkinson & Shand, 1975) e os conceitos fundamentais de depuração (Rowland et al., 1973) são codificados em referências de farmacocinética clínica.

History

A depuração foi estabelecida como o parâmetro organizador central da farmacocinética no início dos anos 1970 (Rowland, Benet & Graham, 1973), e a dependência fisiológica da depuração hepática do fluxo sanguíneo e da atividade intrínseca foi formalizada logo depois (Wilkinson & Shand, 1975). No lado renal, sucessivas equações de estimativa para a taxa de filtração glomerular, culminando na equação CKD-EPI (Levey et al., 2009), refinaram como a capacidade de eliminação renal é quantificada.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

Por que se diz que a depuração, e não a meia-vida, controla a exposição ao fármaco?

A depuração relaciona diretamente a taxa de eliminação com a concentração plasmática, portanto, para uma dada taxa de dosagem, ela determina a concentração média em estado de equilíbrio e a exposição total. A meia-vida é um parâmetro derivado que depende tanto da depuração quanto do volume de distribuição.

Quais são as principais vias de eliminação de fármacos?

As principais vias são a excreção renal do fármaco inalterado e o metabolismo hepático, com a excreção biliar e outros órgãos contribuindo para alguns fármacos. A depuração corporal total é a soma das depurações alcançadas por todos os órgãos eliminadores.