Eliminação Hepática

A eliminação hepática é a remoção de fármacos pelo fígado através do metabolismo e da secreção biliar. Sua eficiência é capturada pela depuração hepática, que modelos fisiológicos expressam em termos de três quantidades: o fluxo sanguíneo hepático, a fração não ligada do fármaco e a capacidade intrínseca do fígado de metabolizar o fármaco. Se um fármaco é limitado pelo fluxo ou pela capacidade depende de como estes se combinam.

Definition

A eliminação hepática é a remoção irreversível de um fármaco pelo fígado via metabolismo e excreção biliar, quantificada como depuração hepática e descrita fisiologicamente pelo fluxo sanguíneo hepático, fração não ligada e depuração intrínseca.

Scope

Esta entrada abrange os modelos fisiológicos de depuração hepática, a razão de extração e o conceito de primeira passagem, os papéis das enzimas metabolizadoras de fármacos e dos transportadores de captação hepática, e o que limita a depuração. Trata a eliminação hepática como um processo farmacocinético para referência; não é uma orientação de dosagem para doença hepática.

Core questions

• Como o fluxo sanguíneo hepático, a ligação proteica e a depuração intrínseca determinam conjuntamente a depuração hepática?
• O que distingue um fármaco de alta extração (limitado pelo fluxo) de um de baixa extração (limitado pela capacidade)?
• Como os modelos de "bem-misturado" e de "tubos paralelos" do fígado diferem em suas previsões?
• Como os transportadores de captação hepática e as enzimas metabólicas governam juntos a eliminação?

Key concepts

• Depuração hepática
• Razão de extração
• Metabolismo de primeira passagem
• Depuração intrínseca
• Eliminação limitada pelo fluxo versus limitada pela capacidade
• Transportadores de captação hepática
• Ligação proteica

Key theories

Modelo de depuração hepática de "bem-misturado" (equilíbrio venoso)

O fígado é tratado como um único compartimento bem misturado no qual a concentração do fármaco que impulsiona o metabolismo é igual à concentração não ligada que sai do órgão, fornecendo a depuração hepática como uma função do fluxo sanguíneo, da fração não ligada e da depuração intrínseca.

Modelo de depuração hepática de "tubos paralelos" (sinusoidal)

O fígado é modelado como um conjunto de tubos paralelos ao longo dos quais a concentração do fármaco diminui da entrada para a saída, prevendo uma sensibilidade um tanto diferente da depuração às alterações no fluxo e na depuração intrínseca do que o modelo de bem-misturado.

Mechanisms

O sangue que entra no fígado transporta o fármaco que pode ser captado pelos hepatócitos (frequentemente por transportadores de captação como o OATP1B1), metabolizado por enzimas metabolizadoras de fármacos e secretado na bile. Os modelos de depuração fisiológica combinam três determinantes — fluxo sanguíneo hepático, a fração não ligada do fármaco e depuração intrínseca (a capacidade metabólica se o acesso fosse irrestrito) — na razão de extração, a fração de fármaco removida em uma única passagem. Para fármacos de alta extração, a depuração se aproxima e é limitada pelo fluxo sanguíneo, de modo que as alterações na atividade enzimática ou na ligação importam pouco; para fármacos de baixa extração, a depuração é limitada pela depuração intrínseca e pela fração não ligada, de modo que a indução ou inibição enzimática e as alterações na ligação têm grandes efeitos. O fármaco apresentado ao fígado antes de atingir a circulação sistêmica pode sofrer extenso metabolismo de primeira passagem, reduzindo a quantidade que se torna disponível.

Clinical relevance

A eliminação hepática explica por que alguns fármacos mostram grande perda de primeira passagem, por que a inibição ou indução enzimática altera a exposição principalmente para fármacos de baixa extração, e por que a doença hepática altera o manuseio do fármaco. O tópico apoia a interpretação de estudos farmacocinéticos e de interação medicamentosa; descreve mecanismos para referência e não é uma base para dosagem individual.

Evidence & guidelines

A estrutura da depuração fisiológica baseia-se nas análises fundamentais de Wilkinson e Shand e de Pang e Rowland, que definiram a razão de extração e os modelos hepáticos concorrentes. A contribuição de transportadores de captação hepática como o OATP1B1 é revisada por Niemi e colegas, e os métodos para estimar a depuração intrínseca in vitro, incluindo a correção para a ligação microssomal, são abordados por Austin e colegas.

History

A visão moderna da eliminação hepática surgiu em 1975, quando Wilkinson e Shand reformularam a remoção de fármacos pelo fígado em termos de fluxo, ligação e depuração intrínseca, e em 1977, quando Pang e Rowland formalizaram os modelos de "bem-misturado" e de "tubos paralelos". A partir da década de 1990, a caracterização molecular das enzimas do citocromo P450 e dos transportadores hepáticos adicionou uma camada mecanicista a esses modelos fisiológicos.

Debates

Qual modelo fisiológico do fígado melhor prevê a depuração hepática?

Os modelos de bem-misturado e de tubos paralelos fazem previsões diferentes sobre como a depuração responde às alterações no fluxo, na ligação e na depuração intrínseca, particularmente para fármacos de alta extração, e qual modelo é mais apropriado permanece uma discussão metodológica.

Key figures

• Grant Wilkinson
• K. Sandy Pang
• Malcolm Rowland
• Mikko Niemi

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• pang-rowland-1977
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

O que é um fármaco de alta extração?

É um fármaco que o fígado remove de forma muito eficiente em uma única passagem, de modo que sua depuração hepática é limitada principalmente pela velocidade com que o sangue o entrega ao fígado, e não pela atividade enzimática.

Por que a inibição enzimática afeta alguns fármacos mais do que outros?

A inibição do metabolismo altera principalmente a depuração para fármacos de baixa extração (limitados pela capacidade), cuja depuração depende da atividade metabólica intrínseca; fármacos de alta extração são limitados pelo fluxo sanguíneo e são menos sensíveis a tais alterações.