Eliminação e Depuração de Fármacos

A eliminação de fármacos é a remoção irreversível de um fármaco do corpo, ocorrendo através do metabolismo (principalmente biotransformação hepática) e excreção (principalmente renal e biliar). Sua medida quantitativa central é a depuração (clearance) – o volume de plasma efetivamente depurado do fármaco por unidade de tempo. A depuração, juntamente com o volume de distribuição, é um dos dois parâmetros farmacocinéticos fundamentais e o principal determinante da exposição em estado de equilíbrio alcançada a uma dada taxa de dose.

Definition

A depuração é a constante de proporcionalidade que relaciona a taxa de eliminação do fármaco com a concentração plasmática; equivalentemente, é o volume de plasma do qual o fármaco é completamente removido por unidade de tempo, e a depuração total é a soma das depurações por cada órgão eliminador.

Scope

Este tópico abrange as vias orgânicas e enzimáticas de eliminação de fármacos, o conceito e a aditividade da depuração, a distinção entre depuração intrínseca e depuração orgânica, e a influência da ligação a proteínas plasmáticas e do fluxo sanguíneo. É enquadrado como um tópico farmacocinético e físico-químico, não como uma orientação de dosagem.

Core questions

• Por quais vias um fármaco é eliminado do corpo?
• Como a depuração é definida e por que é o parâmetro chave para a exposição em estado de equilíbrio?
• Como a depuração intrínseca, a ligação proteica e o fluxo sanguíneo do órgão se combinam para determinar a depuração orgânica?

Key concepts

• Depuração total (sistêmica)
• Depuração hepática
• Depuração renal
• Depuração intrínseca
• Razão de extração
• Eliminação limitada pelo fluxo vs. limitada pela capacidade
• Eliminação de primeira ordem vs. de ordem zero (saturável)
• Fração livre e ligação microssomal

Key theories

Modelo de equilíbrio venoso (bem misturado) da depuração hepática

A depuração hepática é comumente descrita como uma função do fluxo sanguíneo hepático, da fração não ligada do fármaco e da depuração intrínseca; o modelo explica por que fármacos de alta extração são limitados pelo fluxo, enquanto fármacos de baixa extração são limitados pela depuração intrínseca e pela ligação, e fundamenta a previsão da depuração a partir de dados in vitro.

Mechanisms

Um fármaco é eliminado quando é quimicamente transformado (metabolizado) ou fisicamente removido (excretado). O fígado biotransforma muitos fármacos via citocromo P450 e enzimas conjugadoras; o rim excreta o fármaco e seus metabólitos por filtração, secreção e reabsorção; e a bile fornece uma via adicional. A contribuição de cada órgão é sua depuração, e estas se somam para dar a depuração total. Para o fígado, a depuração pode ser relacionada ao fluxo sanguíneo, à fração de fármaco não ligada e à capacidade metabólica intrínseca: fármacos de alta extração são limitados principalmente pelo fluxo sanguíneo, enquanto fármacos de baixa extração são sensíveis a alterações na ligação proteica e na atividade enzimática. A depuração intrínseca aparente medida in vitro deve ser corrigida para a ligação não específica no ensaio a fim de prever o comportamento in vivo (Austin, 2002). A maioria dos fármacos é eliminada por cinética de primeira ordem, mas processos saturáveis podem produzir eliminação de ordem zero, dose-dependente. Entre muitos fármacos, a depuração total varia amplamente e se correlaciona com propriedades físico-químicas e de ligação (Obach, 2008).

Clinical relevance

A depuração é o parâmetro que conceitualmente governa a taxa de dose de manutenção necessária para sustentar uma dada exposição em estado de equilíbrio, e as alterações na depuração (por exemplo, com a função orgânica ou interações medicamentosas) alteram essa exposição. Esta entrada explica o conceito e seus determinantes em um nível de referência e não é uma base para dosagem ou decisões de tratamento individualizadas.

Evidence & guidelines

A extrapolação in vitro-in vivo da depuração a partir de ensaios de estabilidade metabólica é uma parte padrão do desenvolvimento de fármacos, desde que a ligação no ensaio seja considerada (Austin, 2002). Compêndios de parâmetros farmacocinéticos humanos documentam a gama observada de valores de depuração e seus correlatos, apoiando as expectativas durante a caracterização de candidatos (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

A depuração foi adotada da fisiologia renal para a farmacocinética no século XX e foi desenvolvida em uma estrutura unificadora que relaciona o fluxo sanguíneo do órgão, a ligação e a capacidade metabólica intrínseca, formalizada em textos como Gibaldi e Perrier (1982). Trabalhos posteriores focaram na previsão da depuração a partir de dados metabólicos in vitro, incluindo correções para a ligação no ensaio (Austin, 2002), e no mapeamento da depuração em grandes conjuntos de dados de fármacos (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

O que é depuração de fármacos?

A depuração é o volume de plasma do qual um fármaco é completamente removido por unidade de tempo. Ela resume a eficiência geral do corpo na eliminação do fármaco e, juntamente com o volume de distribuição, determina a meia-vida do fármaco.

Qual a diferença entre depuração intrínseca e depuração orgânica?

A depuração intrínseca reflete a capacidade metabólica inerente das enzimas de um órgão na ausência de limites de fluxo sanguíneo e ligação. A depuração orgânica é o que é realmente alcançado no corpo, onde o fluxo sanguíneo para o órgão e a fração não ligada do fármaco também restringem a eliminação.