Excreção Biliar

A excreção biliar é a eliminação de fármacos e metabólitos por transporte do hepatócito para a bile e, subsequentemente, para o intestino. É impulsionada por transportadores de efluxo na membrana canalicular e tende a lidar com moléculas maiores, mais polares e conjugadas. Como a bile é esvaziada no intestino, os compostos excretados podem ser reabsorvidos, estabelecendo a reciclagem entero-hepática.

Definition

A excreção biliar é a eliminação de um fármaco do corpo por secreção mediada por transportador através da membrana canalicular do hepatócito para a bile, de onde passa para o intestino e é eliminada nas fezes ou reabsorvida (reciclagem entero-hepática).

Scope

Esta entrada aborda os transportadores de efluxo canaliculares que secretam fármacos na bile, as características moleculares e físico-químicas que favorecem a eliminação biliar em detrimento da renal, e o fenómeno da circulação entero-hepática. Trata a excreção biliar como um processo farmacocinético de referência; não é uma orientação clínica.

Core questions

• Quais transportadores canaliculares secretam fármacos e metabólitos na bile?
• Que propriedades moleculares e físico-químicas favorecem a excreção biliar em detrimento da renal?
• Como a recirculação entero-hepática prolonga a permanência de um fármaco no corpo?
• Como a captação hepática e o efluxo canalicular juntos determinam a taxa de depuração biliar?

Key concepts

• Transportadores de efluxo canalicular
• P-glicoproteína e BCRP
• Proteína 2 associada à resistência a múltiplos fármacos
• Metabólitos conjugados
• Limiares de peso molecular e polaridade
• Circulação entero-hepática
• Depuração biliar

Mechanisms

Após um fármaco ser captado pelo hepatócito e frequentemente conjugado, bombas de efluxo dependentes de ATP na membrana canalicular (voltada para a bile) movem-no contra um gradiente de concentração para a bile. A P-glicoproteína, a proteína de resistência ao cancro da mama e a proteína 2 associada à resistência a múltiplos fármacos são os principais exportadores, com a preferência do substrato moldada pelo tamanho, carga e conjugação; compostos maiores e mais polares ou conjugados tendem a favorecer a via biliar. A bile drena para o intestino delgado, onde parte do fármaco excretado é eliminada nas fezes, enquanto o fármaco conjugado pode ser hidrolisado por bactérias intestinais de volta ao composto original e reabsorvido, retornando ao fígado. Esta circulação entero-hepática pode prolongar a permanência no corpo e produzir picos secundários no perfil de concentração-tempo. A depuração biliar geral reflete a ação combinada da captação sinusoidal e do efluxo canalicular.

Clinical relevance

A excreção biliar explica por que alguns fármacos são eliminados principalmente nas fezes em vez da urina, por que alterações genéticas ou farmacológicas nos transportadores canaliculares alteram a eliminação, e por que a reciclagem entero-hepática pode prolongar o efeito de um fármaco. O tópico apoia a interpretação de estudos de disposição e interação medicamentosa; descreve mecanismos para referência e não é uma base para dosagem individual.

Evidence & guidelines

Os transportadores de efluxo canaliculares responsáveis pela secreção biliar são catalogados em revisões de consenso do International Transporter Consortium, que também enquadram o seu papel no desenvolvimento de fármacos. A coordenação da captação hepática com o efluxo canalicular é discutida em revisões de transportadores, como a de Niemi e colegas, e a integração desses processos nos conceitos de depuração é abordada por textos padrão de farmacocinética.

History

A excreção biliar foi reconhecida fisiologicamente há muito tempo, mas a sua base molecular foi esclarecida a partir da década de 1990 com a clonagem de transportadores canaliculares de cassete de ligação a ATP, como a P-glicoproteína, MRP2 e BCRP. A integração desses sistemas de efluxo com transportadores de captação hepática num quadro coerente de disposição hepatobiliar seguiu-se na década de 2000 e é resumida nas revisões do International Transporter Consortium.

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

Que tipos de fármacos são principalmente excretados na bile em vez da urina?

Moléculas maiores, mais polares e conjugadas tendem a favorecer a excreção biliar, porque os transportadores de efluxo canaliculares que secretam fármacos na bile lidam bem com esses substratos, enquanto compostos pequenos e hidrossolúveis são geralmente eliminados renalmente.

O que é a circulação entero-hepática?

É a reciclagem de um fármaco que é excretado na bile, entregue ao intestino e depois reabsorvido de volta para o sangue, o que pode prolongar o tempo de permanência do fármaco no corpo e produzir picos de concentração secundários.