Metabolismo e Efeito de Primeira Passagem

O metabolismo de primeira passagem, também chamado de efeito de primeira passagem ou eliminação pré-sistêmica, é a perda de um fármaco administrado por via oral devido ao metabolismo antes que ele atinja a circulação sistêmica. O fármaco absorvido do intestino viaja através da parede intestinal e do fígado pela veia porta, e as enzimas nesses tecidos podem metabolizar uma fração substancial nesta primeira passagem, diminuindo a biodisponibilidade oral, às vezes drasticamente.

Definition

O metabolismo de primeira passagem é a biotransformação pré-sistêmica de um fármaco absorvido por via oral durante sua passagem inicial pela parede intestinal e pelo fígado, o que reduz a fração da dose que atinge a circulação sistêmica e, consequentemente, diminui a biodisponibilidade oral.

Scope

A entrada aborda a rota anatômica que cria o efeito de primeira passagem, as enzimas da parede intestinal e hepáticas responsáveis, a forma como a extração reduz a biodisponibilidade oral e a variabilidade que torna o efeito dependente do fármaco e do paciente. Ela trata o metabolismo de primeira passagem como um conceito mecanicista em biofarmacêutica e farmacocinética, não como uma orientação de dosagem.

Core questions

• Por que um fármaco absorvido por via oral passa pelo fígado antes de atingir o resto do corpo?
• Quais tecidos e enzimas contribuem para a perda pré-sistêmica?
• Como a extração de primeira passagem se traduz em biodisponibilidade oral reduzida?
• Por que a magnitude do efeito de primeira passagem varia entre fármacos e pessoas?

Key concepts

• Circulação porta e trânsito hepático
• Metabolismo da parede intestinal (enterócitos)
• Taxa de extração hepática
• Perda pré-sistêmica e biodisponibilidade oral
• Vias que contornam a primeira passagem
• Variabilidade interindividual no metabolismo de primeira passagem

Mechanisms

Após a absorção oral, o fármaco atravessa o epitélio intestinal e entra na veia porta, que o transporta para o fígado antes de atingir a circulação sistêmica. Enzimas metabolizadoras nos enterócitos e hepatócitos podem biotransformar uma porção do fármaco nesta única passagem, de modo que a fração que escapa da eliminação pré-sistêmica é igual a um menos a extração combinada intestinal e hepática. Fármacos com alta taxa de extração hepática perdem uma grande parte da dose na primeira passagem e, portanto, têm biodisponibilidade oral baixa e frequentemente variável, enquanto rotas como a administração intravenosa, sublingual ou transdérmica contornam parcial ou totalmente essa perda. Como as enzimas responsáveis variam em expressão e atividade, o efeito de primeira passagem difere substancialmente entre os indivíduos.

Clinical relevance

O efeito de primeira passagem explica por que alguns fármacos exigem doses orais muito maiores do que as intravenosas, por que certos agentes são administrados por vias não orais e por que a exposição oral pode variar amplamente entre as pessoas. É um conceito de referência para interpretar a exposição dependente da via e do paciente; ele caracteriza a disposição do fármaco e não é uma base para decisões individuais de dosagem.

Evidence & guidelines

A estrutura conceitual da eliminação de primeira passagem e sua relação com a taxa de extração hepática foi sintetizada por Pond e Tozer, cuja revisão permanece uma referência padrão, e é codificada em livros didáticos de farmacocinética como Rowland e Tozer. Tam revisou a substancial variação interindividual no metabolismo pré-sistêmico, destacando por que os fármacos dependentes da primeira passagem mostram exposição oral variável.

History

À medida que a farmacocinética quantitativa se desenvolvia, a observação de que alguns fármacos tinham exposição oral muito menor do que a intravenosa foi atribuída ao metabolismo durante a passagem obrigatória pelo intestino e fígado. A revisão de Pond e Tozer de 1984 consolidou os conceitos básicos e as consequências clínicas da eliminação de primeira passagem, e trabalhos posteriores, incluindo a revisão de Tam, estenderam a atenção à sua marcada variabilidade interindividual.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

Por que o metabolismo de primeira passagem diminui a biodisponibilidade oral?

Como um fármaco absorvido por via oral deve passar pela parede intestinal e pelo fígado antes de atingir a circulação sistêmica, as enzimas presentes nesses locais podem metabolizar parte da dose nesta primeira passagem, de modo que menos dela atinge o resto do corpo.

Quais vias de administração evitam o efeito de primeira passagem?

Vias que não entregam o fármaco primeiramente à circulação porta, como a administração intravenosa, sublingual e transdérmica, contornam parcial ou totalmente o metabolismo hepático pré-sistêmico.