Doseamento de Precisão e Monitorização Terapêutica de Fármacos
O doseamento de precisão e a monitorização terapêutica de fármacos (TDM) são as áreas da farmacologia clínica que procuram adequar a quantidade certa de um fármaco ao paciente certo. Combinam concentrações medidas de fármacos, modelos farmacocinéticos e farmacodinâmicos e, cada vez mais, o genótipo do paciente para ir além do doseamento fixo e padronizado, em direção a uma exposição adaptada ao indivíduo.
Definition
O doseamento de precisão é o uso de informações específicas do paciente, incluindo concentrações medidas de fármacos e covariáveis genéticas ou fisiológicas, juntamente com modelos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, para selecionar ou ajustar um regime de fármacos de modo que a exposição se enquadre num intervalo terapêutico desejado; a monitorização terapêutica de fármacos é a medição das concentrações de fármacos em fluidos corporais para guiar esse ajuste.
Scope
Esta área orienta o leitor para os blocos conceituais do doseamento individualizado: como o genótipo é traduzido num fenótipo predito de manuseio do fármaco, como as regras e algoritmos de ajuste de dose são construídos, como os modelos farmacocinéticos e farmacodinâmicos populacionais descrevem a variabilidade, como a genotipagem é combinada com concentrações medidas na TDM, e como os métodos Bayesianos preveem a exposição de um indivíduo. Enquadra estes como métodos dentro da farmacogenómica e farmacologia clínica, não como instruções de doseamento específicas para fármacos.
Sub-topics
Core questions
- Como o genótipo de um paciente pode ser convertido num fenótipo metabolizador ou transportador predito?
- Que informação (concentrações, covariáveis, genótipo) mais melhora a previsão da exposição de um indivíduo a um fármaco?
- Como os modelos populacionais são construídos para capturar e explicar a variabilidade entre pacientes?
- Quando a adição da genotipagem à monitorização baseada em concentração altera a exposição predita?
- Como o conhecimento populacional prévio e as próprias medições de um paciente podem ser combinados para prever a exposição futura?
Key concepts
- Intervalo terapêutico e exposição alvo
- Farmacocinética e farmacodinâmica
- Fenótipo metabolizador predito
- Covariáveis da exposição a fármacos
- Variabilidade populacional
- Individualização Bayesiana
- Doseamento guiado por genótipo
Key theories
- Modelagem farmacocinética-farmacodinâmica populacional
- Uma estrutura na qual efeitos fixos (típicos), relações de covariáveis e variabilidade aleatória entre e dentro dos indivíduos são estimados simultaneamente a partir de dados esparsos de muitos indivíduos, fornecendo a espinha dorsal estatística para o doseamento individualizado.
- Individualização do doseamento informada por modelo
- A ideia de que um modelo farmacocinético explícito, combinado com estimativa computacional e os próprios dados de um paciente, pode adaptar um regime de doseamento ao indivíduo, em vez de depender de esquemas fixos.
Mechanisms
O doseamento individualizado baseia-se em várias camadas de informação. Os dados genotípicos são mapeados para um fenótipo predito (por exemplo, a atividade predita de uma enzima metabolizadora de fármacos), o que pode alterar a exposição esperada ao fármaco. Modelos farmacocinéticos-farmacodinâmicos populacionais, estimados a partir de dados de muitos pacientes, descrevem como os parâmetros típicos e as covariáveis identificáveis se relacionam com a exposição e quanta variabilidade inexplicada permanece. Quando a concentração de um fármaco pode ser medida, a monitorização terapêutica de fármacos realimenta essas medições no modelo. A previsão Bayesiana combina então o conhecimento prévio populacional com as medições do indivíduo para estimar os parâmetros dessa pessoa e projetar futuras concentrações, permitindo que o regime seja refinado.
Clinical relevance
O doseamento de precisão e a TDM são centrais para a forma como a variabilidade na resposta aos fármacos é compreendida e estudada nas ciências da saúde, particularmente para fármacos com um intervalo terapêutico estreito ou grandes diferenças entre pacientes no manuseio. Esta área descreve os métodos pelos quais a exposição é caracterizada e individualizada na pesquisa e na prática; é material de referência e educacional e não é uma fonte de recomendações de doseamento específicas para fármacos ou aconselhamento de tratamento individual.
Evidence & guidelines
A implementação do doseamento farmacogenómico e informado por modelos é apoiada por esforços de consórcios que traduzem evidências em orientação estruturada, incluindo o Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e o Dutch Pharmacogenetics Working Group, cujos programas de diretrizes descrevem como a informação genotípica pode ser utilizada. As bases estatísticas e de modelagem foram estabelecidas anteriormente através da metodologia farmacocinética-farmacodinâmica populacional.
History
O campo surgiu da farmacocinética clínica na década de 1970, quando Sheiner e colegas propuseram o uso de modelos explícitos e estimativa computacional para individualizar o doseamento, e amadureceu através dos métodos farmacocinéticos-farmacodinâmicos populacionais consolidados no início da década de 1990. A partir dos anos 2000, o amadurecimento da farmacogenómica adicionou o genótipo como uma covariável, e os consórcios de implementação começaram a publicar orientações estruturadas, trazendo a genética para a prática estabelecida da monitorização terapêutica de fármacos.
Key figures
- Lewis Sheiner
- Stuart Beal
- Mary Relling
- Teri Klein
- Jesse Swen
Related topics
Seminal works
- sheiner1972
- sheiner1992
- relling2011
Frequently asked questions
- Como o doseamento de precisão difere da monitorização terapêutica de fármacos?
- A monitorização terapêutica de fármacos é a medição das concentrações de fármacos para informar as decisões de doseamento, enquanto o doseamento de precisão é o objetivo mais amplo de adaptar um regime ao indivíduo usando essas medições juntamente com modelos, covariáveis e, cada vez mais, o genótipo.
- Onde a genética se encaixa no doseamento individualizado?
- O genótipo atua como uma covariável entre várias: pode ser traduzido num fenótipo predito de manuseio do fármaco que altera a exposição esperada, o que pode então ser combinado com concentrações medidas e modelos populacionais.