Monitorização Terapêutica de Fármacos com Genotipagem

A monitorização terapêutica de fármacos com genotipagem combina duas fontes de informação complementares: as concentrações medidas do fármaco, que refletem o que realmente está a acontecer num determinado paciente, e o genótipo, que prevê como esse paciente provavelmente irá processar o fármaco. Juntos, eles visam interpretar a exposição de forma mais precisa do que qualquer uma das medições isoladamente.

Definition

A monitorização terapêutica de fármacos com genotipagem é o uso integrado de concentrações medidas de fármacos e informações farmacogenéticas de um paciente para caracterizar e interpretar a exposição ao fármaco, usando o genótipo para prever o fenótipo de processamento do fármaco e as concentrações medidas para confirmar ou refinar essa expectativa.

Scope

A entrada aborda como o genótipo e as concentrações medidas são usados em conjunto, o que cada um contribui e como o genótipo pode ajudar a antecipar ou explicar a exposição monitorizada. É um tópico metodológico sobre a combinação de fluxos de dados e não fornece alvos de concentração específicos para fármacos ou instruções de dosagem individuais.

Core questions

• O que o genótipo adiciona à monitorização baseada na concentração?
• Quando uma concentração medida se sobrepõe a uma expectativa baseada no genótipo?
• Como o genótipo pode ajudar a interpretar uma concentração inesperada?
• Para quais fármacos a combinação dos dois é mais informativa?

Key concepts

• Concentração medida do fármaco
• Fenótipo de metabolizador previsto
• Fenoconversão
• Fontes de informação complementares
• Interpretação de exposição inesperada
• Genotipagem preventiva versus reativa

Mechanisms

O genótipo fornece uma expectativa prévia sobre o processamento do fármaco por um paciente, como um estado de metabolizador previsto, disponível antes de qualquer dose ser administrada. As concentrações medidas fornecem uma observação direta e específica no tempo da exposição que integra influências genéticas e não genéticas, incluindo interações medicamentosas e função orgânica. Quando os dois concordam, a confiança na interpretação aumenta; quando discordam, a discrepância pode ser informativa, por exemplo, apontando para a fenoconversão, na qual fármacos interativos ou doenças fazem com que um metabolizador geneticamente normal se comporte de forma diferente. A combinação dos dois ajuda a distinguir determinantes genéticos estáveis da exposição de determinantes transitórios ou ambientais, e o genótipo pode ser obtido preventivamente ou em resposta a um achado de monitorização.

Clinical relevance

A combinação da genotipagem com a monitorização terapêutica de fármacos é uma forma pela qual os dados farmacogenómicos e de concentração são interpretados em conjunto na investigação e na prática para fármacos onde a exposição é difícil de prever apenas a partir do genótipo. Esta entrada descreve como as duas fontes de informação se complementam como métodos; não é uma fonte de alvos de concentração ou decisões de tratamento individuais.

Evidence & guidelines

A integração do genótipo nas decisões terapêuticas é apoiada por programas de diretrizes de consórcios, incluindo o Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e o Dutch Pharmacogenetics Working Group, que descrevem como o genótipo pode ser utilizado, juntamente com estruturas para classificar a força da evidência farmacogenómica; a própria monitorização terapêutica de fármacos é a prática estabelecida que estes esforços complementam.

History

A monitorização terapêutica de fármacos tem sido usada há muito tempo para fármacos com uma estreita janela terapêutica. À medida que a farmacogenómica amadureceu nos anos 2000 e os consórcios de implementação começaram a emitir orientações estruturadas, o genótipo foi cada vez mais considerado juntamente com as concentrações medidas, e o conceito de fenoconversão esclareceu por que o genótipo e a exposição observada podem divergir.

Debates

Como o genótipo e a concentração medida devem ser ponderados quando em conflito?

O genótipo reflete uma predisposição estável, enquanto uma concentração reflete o estado atual, portanto, reconciliar os dois, especialmente na presença de fenoconversão, é um desafio interpretativo reconhecido abordado nas orientações de implementação.

Key figures

• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen
• J. Kevin Hicks

Seminal works

• relling2011
• swen2011

Frequently asked questions

Por que combinar o genótipo com as concentrações medidas do fármaco?

O genótipo prevê como um paciente deve processar um fármaco antes da dosagem, enquanto uma concentração medida mostra o que realmente está a acontecer; juntos, eles interpretam a exposição de forma mais fiável do que qualquer um isoladamente.

O que é fenoconversão?

É quando um paciente que é geneticamente um metabolizador normal se comporta como um fenótipo de metabolizador diferente devido a fatores como interações medicamentosas ou doenças, o que uma concentração medida pode revelar.