Herança Ligada ao Cromossomo X

A herança ligada ao cromossomo X descreve a transmissão de características determinadas por genes no cromossomo X, onde a dosagem desigual de cromossomos X em homens (um) e mulheres (dois) produz padrões sexo-específicos. Como os homens são hemizigotos, um único alelo alterado ligado ao X pode manifestar-se completamente nos homens, enquanto as mulheres podem ser portadoras ou, devido à inativação do X, serem afetadas de forma variável.

Definition

A herança ligada ao cromossomo X é a transmissão de características codificadas por genes no cromossomo X, na qual os homens (um X) são hemizigotos e expressam um único alelo diretamente, enquanto as mulheres (dois cromossomos X) são portadoras heterozigotas cujo fenótipo é modulado pela inativação do cromossomo X.

Scope

Este verbete aborda os padrões recessivo e dominante ligados ao X, a hemizigosidade em homens, a ausência de transmissão de homem para homem e o papel da inativação do cromossomo X (Lyonização) na formação do fenótipo feminino. É uma referência conceitual sobre o mecanismo de herança, não um aconselhamento clínico ou orientação para testes de portador.

Core questions

• Como a hemizigosidade em homens altera a expressão de alelos ligados ao X em comparação com as mulheres?
• Por que a transmissão de homem para homem é impossível para características ligadas ao X, e como isso ajuda a identificar o padrão?
• Como a inativação do cromossomo X explica a expressão variável em mulheres heterozigotas?

Key concepts

• Hemizigosidade em homens
• Mulheres portadoras (heterozigotas)
• Ausência de transmissão de homem para homem
• Padrões recessivos versus dominantes ligados ao X
• Inativação do cromossomo X (Lyonização)
• Inativação do X desviada
• Compensação de dose

Key theories

Inativação do cromossomo X (Hipótese de Lyon)

Em mamíferos fêmeas, um dos dois cromossomos X é silenciado transcricionalmente no início do desenvolvimento e a escolha é herdada clonalmente, de modo que as fêmeas são mosaicos de células que expressam um ou outro X; esse mecanismo de compensação de dose explica a expressão variável de alelos ligados ao X em fêmeas heterozigotas.

Mechanisms

Os homens herdam um único X (da mãe) e um Y (do pai), portanto, um alelo ligado ao X em um homem é hemizigoto e expresso diretamente, sem uma segunda cópia para mascará-lo; um pai afetado, portanto, não pode transmitir um alelo ligado ao X a um filho (que recebe o Y), mas o transmite a todas as filhas. As mulheres possuem dois cromossomos X e passam pela inativação do cromossomo X, na qual um X é silenciado aleatoriamente em cada célula no início do desenvolvimento e o estado inativo é propagado clonalmente. Mulheres heterozigotas são, portanto, mosaicos celulares, e a proporção de células que expressam o alelo variante — que pode ser desviada — ajuda a explicar por que as portadoras de condições recessivas ligadas ao X geralmente não são afetadas ou são levemente afetadas, enquanto as mulheres com condições dominantes ligadas ao X são afetadas, mas frequentemente de forma mais variável do que os homens.

Clinical relevance

O reconhecimento de um padrão ligado ao X explica a predominância de homens afetados em muitas árvores genealógicas e o papel das mães portadoras, e a inativação do X explica a manifestação variável em mulheres. Este verbete descreve o mecanismo de herança para referência e não é uma base para estimativas de risco individualizadas, decisões de testes de portador ou aconselhamento, que exigem genética clínica formal.

Epidemiology

As condições recessivas ligadas ao X são caracteristicamente mais frequentes e mais graves em homens, que são hemizigotos, com mulheres portadoras geralmente não afetadas; as condições dominantes ligadas ao X afetam ambos os sexos, mas podem apresentar diferenças distintivas entre homens e mulheres, e algumas são letais em homens hemizigotos.

History

O trabalho de Morgan no início do século XX sobre a cor dos olhos da Drosophila estabeleceu que alguns genes residem no cromossomo X e são herdados de forma ligada ao sexo. Em 1961, Mary Lyon propôs que um cromossomo X é inativado em mamíferos fêmeas, explicando a compensação de dose e a expressão em mosaico de características ligadas ao X em fêmeas; trabalhos moleculares subsequentes caracterizaram o mecanismo de silenciamento e sua herança clonal.

Key figures

• Mary Lyon
• Thomas Hunt Morgan
• Susumu Ohno

Seminal works

• lyon-1961
• chow-2005
• nussbaum-2016

Frequently asked questions

Por que uma característica ligada ao X não pode ser transmitida de pai para filho?

Um pai transmite seu cromossomo Y (não seu X) para seus filhos, portanto, um alelo ligado ao X não pode chegar a um filho de seu pai; a transmissão observada de homem para homem, portanto, argumenta contra a ligação ao X e aponta para um padrão autossômico.

Por que algumas mulheres portadoras de condições ligadas ao X são levemente afetadas?

Devido à inativação do cromossomo X, uma mulher portadora é um mosaico de células que expressam o X normal ou o X variante; se a inativação for desviada para o X normal, uma fração maior de células expressa o alelo variante, o que pode produzir manifestações parciais ou variáveis.