Base Genética da Suscetibilidade a Doenças

A base genética da suscetibilidade a doenças refere-se a como a variação herdada torna os indivíduos mais ou menos propensos a desenvolver doenças comuns que não seguem padrões mendelianos simples. A maioria das condições comuns — como doença coronariana, diabetes tipo 2 e muitos tipos de câncer e distúrbios autoimunes — são multifatoriais, resultando dos pequenos efeitos combinados de muitas variantes genéticas, juntamente com exposições ambientais e de estilo de vida. Isso contrasta com os distúrbios monogênicos, onde uma única mutação determina amplamente a doença.

Definition

A suscetibilidade genética a doenças é o componente herdado do risco para doenças multifatoriais, nas quais muitas variantes genéticas de efeito individualmente pequeno se combinam com exposições ambientais para influenciar se e quando a doença se desenvolve, em vez de um único gene determinar o resultado.

Scope

Este tópico abrange a arquitetura multifatorial (poligênica) de doenças comuns, o papel das variantes comuns e raras, os estudos de associação de todo o genoma como principal ferramenta de descoberta, os conceitos de herdabilidade e herdabilidade perdida, e os escores de risco poligênico como forma de resumir a suscetibilidade genética agregada. É uma referência metodológica e conceitual, não uma base para testes genéticos preditivos ou aconselhamento de risco individual.

Core questions

• Por que as doenças comuns mostram uma arquitetura multifatorial e poligênica em vez de herança mendeliana?
• Como os estudos de associação de todo o genoma identificam variantes associadas à doença, e o que os sinais de associação significam mecanisticamente?
• O que é 'herdabilidade perdida' e quais explicações foram propostas para ela?
• Como os escores de risco poligênico agregam muitos pequenos efeitos e quais são seus limites?

Key concepts

• Herança multifatorial (poligênica)
• Hipótese da variante comum, doença comum
• Estudo de associação de todo o genoma (GWAS)
• Herdabilidade e herdabilidade perdida
• Escore de risco poligênico
• Interação gene-ambiente
• Desequilíbrio de ligação
• Tamanho do efeito e frequência alélica

Mechanisms

A suscetibilidade a doenças comuns reflete a ação conjunta de muitas variantes genéticas, a maioria delas comum na população e cada uma alterando o risco apenas ligeiramente, juntamente com fatores ambientais e comportamentais. Estudos de associação de todo o genoma testam milhões de variantes em muitos indivíduos para encontrar aquelas estatisticamente associadas à doença, explorando o desequilíbrio de ligação para que os marcadores genotipados sinalizem variantes causais próximas. O efeito somado das variantes associadas pode ser expresso como um escore de risco poligênico. Uma observação persistente é que as variantes identificadas explicam apenas parte da herdabilidade estimada a partir de estudos familiares — a 'herdabilidade perdida' — impulsionando o trabalho sobre variantes raras, variação estrutural, interação gene-ambiente e modelos 'omnigênicos' mais amplos nos quais essencialmente todos os genes expressos contribuem através de redes regulatórias.

Clinical relevance

A compreensão da arquitetura da suscetibilidade esclarece por que a maioria das doenças comuns se agrupa em famílias sem herança simples e informa como a evidência de associação genética é interpretada em patologia e epidemiologia. Esta entrada é conceitual e descritiva; os escores poligênicos e os achados de associação discutidos aqui não são apresentados para predição individual, rastreamento ou tomada de decisão clínica.

Epidemiology

Estudos de associação de todo o genoma identificaram um grande número de loci de risco para a maioria das doenças comuns, mas individualmente estes conferem pequenas alterações de risco. As estimativas de herdabilidade de estudos de gêmeos e familiares são tipicamente substanciais para doenças comuns, e a lacuna entre essa herdabilidade e a variância explicada pelas variantes descobertas permanece uma área ativa de estudo.

History

Após abordagens iniciais de genes candidatos e de ligação terem sucesso limitado para doenças comuns, o catalogação da variação humana (os mapas HapMap e SNP) possibilitou estudos de associação de todo o genoma a partir de meados dos anos 2000, que rapidamente identificaram milhares de loci. O reconhecimento de que estes explicavam apenas parte da herdabilidade baseada em famílias enquadrou o debate da 'herdabilidade perdida', e modelos poligênicos e omnigênicos posteriores reconceberam a arquitetura de doenças comuns como altamente distribuída por todo o genoma.

Debates

O que explica a 'herdabilidade perdida' de doenças comuns?

As variantes comuns identificadas por GWAS respondem por apenas parte da herdabilidade estimada a partir de estudos familiares; as explicações propostas incluem muitas variantes de pequeno efeito não detectadas, variantes raras de maior efeito, variação estrutural, interação gene-ambiente e herdabilidade superestimada, sem uma resolução única.

As doenças comuns são poligênicas ou efetivamente 'omnigênicas'?

Evidências de que as variantes associadas estão espalhadas pela maior parte do genoma levaram à proposta de que quase todos os genes expressos em um tipo de célula relevante contribuem para um traço através de redes regulatórias, estendendo o modelo poligênico e reformulando como o mecanismo é inferido da associação.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

Como a suscetibilidade a doenças difere de uma doença genética?

Uma doença genética, como um distúrbio monogênico, é amplamente causada por uma mutação específica, enquanto a suscetibilidade a doenças refere-se à variação herdada que apenas aumenta ou diminui a probabilidade de desenvolver uma doença comum e multifatorial, com o ambiente e o acaso também desempenhando papéis importantes.

O que um estudo de associação de todo o genoma realmente encontra?

Ele encontra variantes genéticas que ocorrem com mais frequência em pessoas com uma doença do que naquelas sem ela em grandes populações, sinalizando regiões do genoma estatisticamente ligadas ao risco; tais associações indicam envolvimento, mas não provam por si mesmas que uma variante particular causa a doença.