Epigenética e Regulação Gênica na Doença

Epigenética é o estudo de alterações hereditárias ou persistentes na atividade gênica que não alteram a sequência subjacente do DNA. Mecanismos como metilação do DNA, modificação de histonas, remodelação da cromatina e RNAs não codificadores controlam quais genes são expressos em uma determinada célula, e sua desregulação contribui para doenças — mais proeminentemente para o câncer, mas também para distúrbios do desenvolvimento, metabólicos e neurológicos. Como as marcas epigenéticas são potencialmente reversíveis, elas são de interesse distinto na biologia das doenças.

Definition

Epigenética refere-se a alterações na expressão gênica herdáveis mitoticamente (e, por vezes, meioticamente) que ocorrem sem alteração da sequência do DNA, mediadas principalmente pela metilação do DNA, modificação de histonas, estrutura da cromatina e RNAs não codificadores; desregulação epigenética refere-se à perturbação desses mecanismos na doença.

Scope

Este tópico abrange os principais mecanismos epigenéticos, como eles estabelecem e mantêm a expressão gênica específica do tipo celular, e como sua perturbação contribui para a doença, com a epigenética do câncer como o exemplo mais bem caracterizado e a programação do desenvolvimento como um segundo tema principal. É uma referência mecanicista; não discute terapias epigenéticas ou testes para cuidados individuais.

Core questions

• Como a metilação do DNA e as modificações de histonas regulam a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA?
• Como os estados epigenéticos são estabelecidos durante o desenvolvimento e mantidos através da divisão celular?
• Como a desregulação epigenética contribui para o câncer e outras doenças?
• Em que sentido as alterações epigenéticas são reversíveis e como isso as distingue das mutações genéticas?

Key concepts

• Metilação do DNA
• Modificação de histonas
• Remodelação da cromatina
• Regulação por RNA não codificador
• Imprinting genômico
• Memória epigenética e hereditariedade através da divisão celular
• Hipermetilação e silenciamento gênico
• Programação do desenvolvimento

Mechanisms

A expressão gênica é moldada por modificações reversíveis sobrepostas ao DNA e suas proteínas de empacotamento. A metilação do DNA, tipicamente em sítios CpG, está associada ao silenciamento transcricional quando ocorre em regiões promotoras; modificações covalentes de histonas e remodelação da cromatina dependente de ATP alteram o quão firmemente o DNA é empacotado e, portanto, o quão acessíveis os genes são; e RNAs não codificadores adicionam controle regulatório adicional. Essas marcas são copiadas durante a divisão celular, conferindo memória epigenética que mantém a identidade celular. Na doença, essa regulação é perturbada: no câncer, por exemplo, a hipometilação global coexiste com a hipermetilação promotora que silencia genes supressores de tumor, juntamente com padrões alterados de histonas. Condições ambientais na primeira infância também podem moldar estados epigenéticos de maneiras ligadas ao risco de doenças posteriores, a base da programação do desenvolvimento.

Clinical relevance

Os mecanismos epigenéticos explicam como células com genomas idênticos mantêm identidades distintas e como a regulação gênica pode falhar na doença, informando a compreensão da patologia sobre o câncer e distúrbios do desenvolvimento. Esta entrada descreve mecanismos para referência; não aborda biomarcadores epigenéticos ou terapias para uso em diagnóstico ou tratamento individual.

Epidemiology

Alterações epigenéticas são uma característica quase universal dos cânceres humanos e são descritas em condições de desenvolvimento, metabólicas e neurológicas; como os estados epigenéticos variam por tecido, idade e ambiente, sua distribuição é estudada por doença e tipo de célula, em vez de como uma única frequência populacional.

History

Waddington cunhou 'epigenética' em meados do século XX para descrever como o genótipo produz o fenótipo durante o desenvolvimento. A posterior identificação da metilação do DNA e da modificação de histonas como portadores moleculares de informações reguladoras de genes, e o reconhecimento a partir da década de 1980 de que estas são perturbadas no câncer, estabeleceram a epigenética como central para a biologia das doenças, com o arcabouço das origens do desenvolvimento estendendo-a ao risco de doenças a longo prazo.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

Como uma alteração epigenética difere de uma mutação genética?

Uma mutação genética altera a própria sequência do DNA, enquanto uma alteração epigenética altera como os genes são ativados ou desativados sem mudar a sequência. As marcas epigenéticas podem ser mantidas através da divisão celular, mas são, em princípio, reversíveis, ao contrário de uma mutação de sequência fixa.

Por que a epigenética é especialmente importante no câncer?

As células cancerosas geralmente exibem distúrbios epigenéticos generalizados, como metilação que silencia genes supressores de tumor, juntamente com padrões alterados de histonas, que alteram a expressão gênica e contribuem para o desenvolvimento do tumor independentemente de, ou em conjunto com, mutações no DNA.