Leucemia Mieloide Crônica

A leucemia mieloide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa impulsionada pelo gene de fusão BCR-ABL1, a consequência molecular do cromossomo Filadélfia. É o protótipo de um câncer definido por uma única lesão genética recorrente e, caracteristicamente, segue um curso de uma fase crônica indolente para fases acelerada e blástica mais agressivas se o clone não for controlado.

Definition

A leucemia mieloide crônica é uma neoplasia mieloproliferativa clonal da célula-tronco hematopoiética definida pelo gene de fusão BCR-ABL1, resultante do cromossomo Filadélfia, que codifica uma tirosina quinase constitutivamente ativa que impulsiona a expansão da linhagem granulocítica.

Scope

Este tópico abrange a biologia e a história natural da LMC: o cromossomo Filadélfia e a fusão BCR-ABL1, a tirosina quinase constitutivamente ativa que ele codifica, o curso clínico trifásico e o papel do monitoramento molecular. É um material de referência sobre a doença e sua base científica, não um protocolo de tratamento; regimes de medicamentos específicos e dosagens estão fora do escopo.

Key concepts

• Cromossomo Filadélfia (t(9;22))
• Gene de fusão BCR-ABL1
• Tirosina quinase constitutivamente ativa
• Fases crônica, acelerada e blástica
• Monitoramento do transcrito BCR-ABL1
• Inibição da tirosina quinase como conceito de terapia direcionada
• Resposta citogenética e molecular

Mechanisms

Uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22 cria o cromossomo Filadélfia e funde os genes BCR e ABL1. A proteína BCR-ABL1 resultante é uma tirosina quinase constitutivamente ativa que impulsiona a proliferação e a sobrevivência de progenitores mieloides independentemente dos sinais normais de crescimento, produzindo a massa granulocítica expandida que caracteriza a doença. Este único e bem definido impulsionador molecular torna a LMC o paradigma da terapia anticâncer direcionada através da inibição da tirosina quinase, e o nível do transcrito BCR-ABL1 fornece um marcador quantitativo da carga da doença (Rowley, 1973; Hochhaus et al., 2020).

Clinical relevance

A LMC é um exemplo definidor de como a identificação de um impulsionador molecular específico remodela a compreensão e o monitoramento de um câncer, e seu manejo é agora guiado pela resposta molecular quantitativa. Esta entrada descreve a doença e sua biologia em um nível de referência e não fornece recomendações diagnósticas ou de tratamento individualizadas.

Epidemiology

A LMC é uma leucemia incomum em adultos, com a incidência aumentando com a idade e uma ligeira predominância masculina; com o controle eficaz do clone impulsionador, a prevalência aumentou à medida que os indivíduos afetados vivem mais tempo (Hochhaus et al., 2020).

Evidence & guidelines

O diagnóstico, a definição de fase e os marcos de resposta para a LMC são abordados pela classificação mieloide da OMS e por recomendações de especialistas, como as da European LeukemiaNet, que definem critérios de resposta molecular e citogenética e intervalos de monitoramento (Arber et al., 2016; Hochhaus et al., 2020).

History

Nowell e Hungerford descreveram o pequeno cromossomo marcador — posteriormente denominado cromossomo Filadélfia — na leucemia granulocítica crônica em 1960, e Rowley mostrou em 1973 que ele resulta de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. A identificação da fusão BCR-ABL1 e sua atividade quinase estabeleceu subsequentemente a LMC como o modelo para a terapia molecularmente direcionada (Nowell & Hungerford, 1960; Rowley, 1973).

Key figures

• Janet Rowley
• Peter Nowell
• David Hungerford

Seminal works

• nowell-hungerford-1960
• rowley-1973

Frequently asked questions

O que causa a leucemia mieloide crônica em nível molecular?

O gene de fusão BCR-ABL1, formado pela translocação que cria o cromossomo Filadélfia, codifica uma tirosina quinase constitutivamente ativa que impulsiona a expansão descontrolada da linhagem mieloide.

Quais são as fases da LMC?

A LMC é classicamente descrita em três fases: uma fase crônica, uma fase acelerada e uma fase blástica, com a progressão refletindo a agressividade biológica acumulada se o clone não for controlado.