Interações Enzimáticas do Citocromo P450

As enzimas do citocromo P450 (CYP) são uma família de enzimas oxidantes que contêm heme, concentradas no fígado e no intestino, que metabolizam a maioria dos fármacos utilizados clinicamente. Uma interação enzimática do citocromo P450 ocorre quando um fármaco ou substância inibe ou induz uma enzima CYP da qual outro fármaco depende para a sua depuração, alterando a concentração desse fármaco e, consequentemente, o seu efeito.

Definition

Uma interação enzimática do citocromo P450 é uma interação farmacocinética na qual uma substância inibe ou induz uma isoforma CYP responsável por metabolizar um fármaco coadministrado, aumentando (inibição) ou diminuindo (indução) a concentração desse fármaco no seu local de ação.

Scope

O tópico abrange como as enzimas CYP metabolizam os fármacos, os conceitos de substrato, inibidor e indutor, as principais isoformas individuais envolvidas no metabolismo de fármacos (como CYP3A4 e CYP2D6), e como a inibição e a indução se traduzem em alterações na exposição ao fármaco. É o mecanismo a nível enzimático por trás de uma grande parte das interações farmacocinéticas, apresentado como material de referência e não como orientação de dosagem ou prescrição.

Core questions

• Qual isoforma CYP metaboliza o fármaco objeto?
• O precipitante é um inibidor ou um indutor dessa isoforma?
• Com que rapidez e intensidade se desenvolve a alteração resultante na exposição?

Key concepts

• Substrato, inibidor e indutor
• CYP3A4 e metabolismo de primeira passagem intestinal
• CYP2D6 e polimorfismo genético
• Inibição enzimática (competitiva e baseada no mecanismo)
• Indução enzimática (aumento da síntese enzimática)
• Concentração do fármaco objeto e efeito clínico

Mechanisms

A maioria da oxidação de fármacos é realizada por um pequeno número de isoformas CYP, com a CYP3A4 a lidar com uma grande fração dos fármacos comercializados e sendo abundante tanto no fígado quanto na parede intestinal. Quando um precipitante inibe a isoforma que depura um fármaco objeto, o fármaco objeto acumula-se e o seu efeito — incluindo qualquer toxicidade — aumenta; a inibição competitiva resolve-se à medida que o inibidor é depurado, enquanto a inibição baseada no mecanismo pode persistir até que novas enzimas sejam produzidas. Quando um precipitante induz a isoforma, o corpo sintetiza mais enzimas ao longo de dias a semanas, diminuindo a concentração do fármaco objeto e potencialmente a sua eficácia (tanaka-1998). As substâncias não precisam de ser fármacos de prescrição: a erva de São João induz a CYP3A4 (e a P-glicoproteína), enquanto os constituintes da toranja inibem a CYP3A4 intestinal e aumentam a absorção de alguns fármacos orais (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Como as enzimas CYP metabolizam a maioria dos fármacos, a inibição e a indução mediadas por CYP são responsáveis por muitas das interações farmacocinéticas clinicamente importantes encontradas na prática, incluindo aquelas que envolvem alimentos e produtos fitoterápicos que os pacientes podem negligenciar (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Esta entrada descreve o mecanismo a nível enzimático para apoiar a avaliação de evidências e não é uma fonte de decisões de dosagem, monitorização ou prescrição, que exigem orientação profissional atual e avaliação individual.

Evidence & guidelines

Identificar quais isoformas CYP metabolizam um fármaco, e se um fármaco candidato inibe ou induz essas isoformas, é um componente padrão do desenvolvimento de fármacos e da avaliação de interações regulatórias, porque prevê onde ocorrerão interações mediadas por CYP (tanaka-1998). Recomendações clínicas específicas sobre pares substrato-inibidor ou substrato-indutor particulares pertencem às diretrizes atuais e estão fora desta entrada de referência.

History

O citocromo P450 foi nomeado pelo pico de absorção característico de 450 nanómetros da sua forma reduzida ligada ao monóxido de carbono, observado no final da década de 1950 e início da década de 1960. Nas décadas subsequentes, a família foi resolvida em isoformas distintas com especificidades de substrato definidas, e o reconhecimento da CYP3A4 e CYP2D6 como enzimas dominantes no metabolismo de fármacos transformou a inibição e indução de CYP num princípio organizador central para a compreensão e previsão de interações medicamentosas (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

Por que a toranja afeta alguns medicamentos?

Os constituintes da toranja inibem o citocromo P450 3A4 na parede intestinal, reduzindo o metabolismo de primeira passagem de certos fármacos orais, de modo que mais do fármaco atinge a corrente sanguínea. Este é um exemplo clássico de uma interação enzimática CYP mediada por alimentos.

A indução enzimática age tão rapidamente quanto a inibição enzimática?

Geralmente não. A inibição pode alterar o nível de um fármaco relativamente rápido, enquanto a indução atua aumentando a síntese enzimática e tipicamente se desenvolve, e reverte, ao longo de dias a semanas.